IgA肾病靶向新药的研究进展

陈娴 吕继成

IgA肾病是世界范围内最常见的原发性肾小球疾病,我国亦属高发地区,是引起青年人终末期肾病的最常见原因。对于该病现有治疗方式以非特异性治疗为主,2021年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南,对于IgA肾病的治疗建议为生活方式干预、良好的血压控制、最大耐受量血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)类药物,而高危患者可考虑予6个月的糖皮质激素治疗,但是需要谨慎评估其可能带来的风险。然而现有治疗策略对患者预后改善有限,新近英国学者通过对2 299例成人和140例儿童IgA肾病患者的随访分析发现,50%的患者在随访期内发生肾衰竭,而在有生之年很少有IgA肾病患者能避免进入肾衰竭阶段[1]。在TESTING研究中也显示对于经过支持治疗后蛋白尿仍持续不缓解(>1 g/d)的患者即使加用激素后可大幅度减少肾功能进展的风险,但肾衰风险仍然高达4.9%/年,近一半的患者在十年内进入终末期肾病,提示现有治疗策略对患者预后改善有限,新药研发仍是临床上的迫切需求[2]。所幸近年来有关IgA肾病的新药临床研究进展突飞猛进,在过去的3年内有两款药物批准用于IgA肾病治疗,而正处在Ⅱ～Ⅲ期的临床新药也超过了十余种,IgA肾病正逐渐从传统的免疫抑制治疗时代向基于发病机制的靶向新药治疗时代转变。本文综述了有关IgA肾病新药的研究进展。

一、IgA肾病发病机制及治疗靶点研究

IgA肾病发病机制的经典学说为“四重打击”学说[3]。研究发现IgA肾病患者中调节性B细胞(CCR+β7整合素+)、记忆性B细胞、IgA+记忆性B细胞和总浆母细胞有更高水平的肠道归巢率,肠-肾轴在IgA肾病发病中起重要作用,为新型靶向治疗提供了重要的研究领域[4]。B细胞活化因子(BAFF)/增殖诱导配体(APRIL)在激活黏膜固有免疫应答中起重要作用[5]。此外补体参与的作用也越来越被凸显,旁路途径、凝集素途径及终末通路均参与了IgA肾病的发生发展并与疾病严重性相关。这些研究结果均提示致病性IgA的产生与补体过度激活在IgA肾病发病或进展中发挥关键作用,也称为目前治疗研究中的重要靶点。

二、针对减少致病性IgA1及复合物的药物

1.靶向释放的布地奈德:耐赋康(Nefecon)是一种新型的口服靶向释放皮质类固醇布地奈德制剂。一项Ⅱa期临床试验研究发现,16例IgA肾病患者口服Nefecon每日8 mg,共6个月,可见其蛋白尿水平明显下降[6]。NEFIGAN是该药的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱb期临床试验,9个月治疗期及3个月随访期共纳入150例患者,以1∶1∶1比例分配为16 mg/日组、8 mg/日组及安慰剂组,结果显示16 mg/日组的剂量加上优化的RAS阻断后,可减少IgA肾病患者的蛋白尿水平[7]。NefIgArd是Nefecon的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验[8],纳入364例IgA肾病患者,在优化的RAS阻断剂基础上,随机分配至Nefecon 16 mg/日(治疗组)及安慰剂组治疗9个月,然后监测随访15个月,治疗组尿蛋白/肌酐比值(UPCR)在9个月降幅为33.6%,12个月时为51.3%,24个月时降幅仍达30.7%,减少镜下血尿风险60%,2年内显著延缓估算的肾小球滤过率(eGFR)下降[9]。该药成为第1个美国食品药品监督管理局(FDA)批准治疗IgA肾病的新药。值得注意的是,该药作用起效慢,治疗3个月蛋白尿水平无显著下降,6～9个月能观察到蛋白尿水平显著下降;尽管只有10%左右吸收量,该药仍存在一定激素不良反应,包括水肿(17%)、高血压(12%)、抽筋(12%)、痤疮(11%)和头痛(10%);这些需要在治疗过程中注意。

2.BAFF/APRIL受体阻断剂:阿塞西普是一种跨膜激活剂、钙调节亲环蛋白配体相互作用体和IgG1的人重组融合蛋白,是B细胞刺激因子(Blys)/APRIL双靶点抑制剂,可导致B细胞数量减少,并干扰B细胞成熟、分化和效应功能[10]。JANUS是评估阿塞西普治疗IgA肾病的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验,共有16例患者按1∶1∶1的比例随机分配至阿塞西普25 mg治疗组(6例)、阿塞西普75 mg治疗组(5例)及安慰剂组(5例),每组均皮下注射、每周1次,阿塞西普治疗组从24周起可观察到尿蛋白水平早期减少,安慰剂组肾功能逐渐下降,但阿塞西普治疗组肾功能保持稳定[11]。阿塞西普的Ⅱb期临床试验(ORIGN)正在进行中,阿塞西普150 mg组在24周时蛋白尿水平较基线下降41%,较安慰剂组下降34%;在36周时,较基线下降47%,较安慰剂组下降48%。

泰它西普是我国独立开发的新药,也是BLys/APRIL双靶点抑制剂,在我国已经批准用于系统性红斑狼疮的治疗。目前已经在IgA肾病患者中完成Ⅱ期临床试验,Ⅲ期临床试验目前正在进行中。Ⅱ期临床试验共纳入44例受试者,随机分配至安慰剂组(14例)、泰它西普160 mg组(16例)和泰它西普240 mg组(14例),均为皮下注射、每周1次,治疗24周后泰它西普240 mg组患者24小时尿蛋白定量较基线下降59%,在治疗过程中治疗组的eGFR保持稳定[12]。

3.APRIL单克隆抗体:Sibeprenlimab(VIS649)是一种抗APRIL人源化IgG2单克隆抗体,Ⅰ期临床试验结果显示VIS649安全,耐受性良好,可逆地抑制APRIL和各种Ig,而不会失去抗原特异性反应。ENVISION为VIS649的Ⅱ期临床试验,是一项多中心、双盲、随机、多剂量、安慰剂对照研究,每月分别给予155例IgA肾病患者2、4、8 mg/kg VIS649或安慰剂,治疗12个月时24小时UPCR较基线分别下降(47.2±8.2)%、(58.8±6.1)%、(62.0±5.7)%和(20.0±12.6)%,与之对应的是4 mg/kg及8 mg/kg VIS649患者血清IgA及半乳糖缺陷IgA1(Gd-IgA1)较基线下降65%[13]。目前该药物的Ⅲ期临床试验正在进行中。

BION-1301是抗APRIL的新型人源化IgG4单克隆抗体。BION-1301的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中期结果已经在2022年美国肾脏病年会肾脏周公布,队列1(10例)为450 mg静脉注射,每2周1次,在≥24周时转为600 mg皮下注射,每2周1次,最长用至104周,队列2(30例)为600 mg皮下注射,每2周1次,最长用至104周。中期数据结果显示队列2与队列1患者初步应答一致,耐受性良好,在用药100周内,Gd-IgA1和IgA水平持续降低[14]。

值得指出的是APRIL单抗主要抑制IgA产生,对IgG下降作用较小,而BAFF/APRIL双阻断后同时影响B细胞和浆细胞,会显著降低包括IgA及IgG在内的各类Ig的产生。

4.硼替佐米:硼替佐米为一种靶向浆细胞的蛋白酶体抑制剂,已被美国FDA批准用于多发性骨髓瘤的治疗[15]。有研究报道延长硼替佐米治疗与多发性骨髓瘤患者新发IgA肾病的缓解相关,因此有学者进行了一项单中心开放标签的先驱性临床试验,以探索硼替佐米对重度IgA肾病患者的疗效。该研究纳入8例24小时尿蛋白>1 g的IgA肾病患者,每2周按体表面积予以1.3 mg/m2硼替佐米共4次,随访1年后,3例患者完全缓解,1例患者失访,4例患者无反应,其中3例完全缓解的受试者肾脏活检的牛津分类T评分为0,肾功能正常[16]。因此硼替佐米可能减少特定IgA肾病患者的蛋白尿水平。

5.利妥昔单抗:利妥昔单抗是一种由人源IgG1恒定区和鼠源CD20单抗可变区合成的人鼠嵌合单克隆抗体,可特异性结合B细胞表面跨膜蛋白CD20,进而杀伤CD20阳性B细胞。为验证耗竭产生抗体的B细胞能否为IgA肾病提供新的治疗方法,研究者进行了一项为期1年的多中心、开放标签的临床研究,纳入34例24小时尿蛋白>1 g的IgA肾病患者,1∶1随机分配为试验组及对照组,试验组分别于第1天、15天、168天和182天各予1 g利妥昔单抗治疗,与对照组相比,利妥昔单抗对IgA肾病患者的蛋白尿水平和eGFR均无显著改善[17]。

6.福他替尼:福他替尼是一种小分子的脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂,在肠道内可转化为活性代谢产物R406,可有效抑制SYK活性,阻断B细胞受体介导的B细胞活化。研究发现肾小球中磷酸化SYK+细胞数量与IgA肾病患者蛋白尿水平呈正相关,与肾功能呈负相关[18]。为研究福他替尼治疗IgA肾病的有效性和安全性,研究者开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验,将患者随机分配至福他替尼100 mg、每日2次治疗组、福他替尼150 mg、每日2次治疗组及安慰剂组,共用药24周,目前Ⅱ期临床试验已完成,福他替尼治疗组蛋白尿水平较基线相比均有下降,但差异无统计学意义,eGFR较基线比较无显著变化,试验结果未达到主要终点[19]。

三、补体阻断剂

1.Iptacopan(LNP023):Iptacopan是一种补体B因子靶向抑制剂,通过抑制B因子活性阻断旁路途径的放大循环起效。一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围的Ⅱ期临床试验评估了LNP023治疗原发性IgA肾病的有效性和安全性,该试验纳入了112例IgA肾病患者,分为两个子研究,第1组中46例患者治疗3个月,第2组中66例患者治疗6个月,随机分配至安慰剂组或LNP023 10 mg、50 mg、200 mg治疗组,观察各自相应治疗期后对UPCR的降低效应,并对安全性和耐受性进行评估。LNP023 200 mg治疗组每日2次治疗3个月后UPCR较安慰剂组减少23%,治疗6个月后UPCR较安慰剂组减少40%,达到主要终点[20]。目前Ⅲ期临床试验APPLAUSE-IgAN中期分析已经完成,等待结果公布。

2.Narsoplimab(OMS721):Narsoplimab是靶向甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶-2(MASP-2)的全人源单克隆抗体。MASP-2是一种效应酶,参与补体凝集途径的激活。OMS721通过抑制MASP-2来治疗由补体凝集途径介导的疾病。研究发现补体凝集素途径的激活参与了IgA肾病的疾病进展[21]。一项多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期临床试验评估了OMS721治疗原发性IgA肾病的安全性和有效性。该研究包括2个子研究,子研究1纳入4例激素依赖性IgA肾病患者,予以4 mg/kg OMS721静脉注射,每周1次,持续12周,治疗的前4周维持原激素量,4周后激素逐渐减量,子研究2纳入12例未接受激素治疗的IgA肾病患者,1∶1比例随机予以370 mg OMS721(OMS721组)或5%葡萄糖溶液(葡萄糖组)静脉注射,每周1次,持续12周;结果显示子研究1中患者24 h尿蛋白定量明显下降,肾功能保持稳定,子研究2中患者随访至31～54周时,OMS721组中位尿蛋白较基线下降61.4%,肾功能保持稳定[22]。然而OMS721治疗IgA肾病的Ⅲ期临床试验最终于2023年年底公布结果,未发现MASP-2单抗较对照组有显著降低蛋白尿作用,该研究也成为IgA肾病新药研发中第一个失败的Ⅲ期临床试验。尽管如此,白种人群中仅20%～30%患者存在凝集素途径补体激活,而亚洲人群中该途径补体激活比例可达50%,而本中心58%患者MASP-2阳性,因此该药如考虑以MASP-2阳性作为入选指征或在我国人群中可能获得成功。

3.Avacopan(CCX168):Avacopan是补体5a受体拮抗剂,主要用于治疗抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎和其他自身免疫性疾病,目前已被批准用于治疗ANCA相关性血管炎[23]。一项开放标签的Ⅱ期临床试验评估了CCX168在最大耐受量RASS阻断的基础上仍有持续蛋白尿的IgA肾病患者中的安全性和有效性,7例患者予以CCX168 30 mg、每日2次用药12周后,其中3例UPCR较基线下降50%,在24周时,5例患者UPCR仍较基线下降[24]。

4.Cemdisiran:Cemdisiran是一种N-乙酰半乳糖胺偶联RNA干扰疗法,通过抑制肝脏产生补体C5蛋白来治疗补体介导的疾病。该药的Ⅱ期临床试验共纳入31例患者,然后以2∶1的比例随机分为治疗组和对照组;研究分3个阶段,第1阶段为14周磨合期,第2阶段为32周治疗期,在此期间,患者每4周服用600 mg Cemdisiran或安慰剂,第3阶段为52周的开放标签延长期,以评估其长期安全性。目前试验已达主要终点,32周时Cemdisiran治疗组较安慰剂组24小时 UPCR平均下降37%,31.8%接受cemdisiran治疗的患者在第32周24小时UPCR降低≥50%,而安慰剂治疗的患者为12.5%[25]。然而目前该药尚无开展Ⅲ期试验的计划,仍待进一步研究。

5.IONIS-FB-LRx:IONIS-FB-LRx是一种补体B因子的反义抑制剂,可靶向抑制肝脏补体B因子表达。一项开放标签、单臂的Ⅱa期临床研究评估了IONIS-FB-LRx在IgA肾病中的有效性和安全性;共纳入10例受试者,用药剂量未公布,每4周皮下注射1次,29周时血浆补体B因子平均下降69%,补体旁路途径活性平均降低39%,血清尿蛋白较基线下降44%,eGFR没有变化,安全性良好[26]。这项研究为IONIS-FB-LRx降低IgA肾病患者补体和蛋白尿水平提供了初步的临床证据,目前该药在Ⅲ期临床试验中。

四、其他新药研究

1.Sparsentan:Sparsentan是一种口服的双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂,可双重阻断内皮素受体A(ETA)和血管紧张素Ⅱ1(AT1)受体。PROTECT是一项全球、随机、多中心、双盲、平行对照的Ⅲ期临床试验,将Sparsentan与厄贝沙坦用于治疗IgA肾病进行比较,共招募406例患者,1∶1随机分配至Sparsentan组(400 mg、每日1次)和厄贝沙坦组(300 mg、每日1次)治疗114周,随后Sparsentan开放标签156周;2年研究结果显示Sparsentan组在36周时UPCR较基线平均下降49.8%,并一直持续到24个月,显著高于厄贝沙坦组(15.1%),同时该药治疗也显著减少30%肾衰竭的风险[27-28]。目前Sparsentan已获得美国FDA有条件上市许可。

2.阿曲生坦:阿曲生坦是一种选择性的ETA抑制剂,可选择性阻断ETA。AFFINITY研究是一项全球、开放标签设计的Ⅱ期临床试验,其中包括评估阿曲生坦对IgA肾病患者的疗效及安全性。IgA肾病队列中共纳入20例患者,筛选前至少接受12周最大耐受剂量RAS阻断剂治疗,24小时尿蛋白定量中位基线水平为1.2 g/24 h,接受阿曲生坦0.75 mg/日治疗52周并随访至56周结果显示,治疗6周时UPCR平均降低38.1%,治疗12周时降低48.3%,治疗24周时降低54.7%。

3.Zibotentan联合达格列净:由于ETA阻断剂可能带来水钠潴留和心力衰竭的风险,最新的ZENITH-CKD研究纳入1 492例慢性肾脏病患者,结果显示采用内皮素受体拮抗剂Zibotentan联合达格列净后可显著减少内皮素受体拮抗剂带来的水钠潴留风险[29]。

上述研究提示在综合支持治疗策略中足量RAAS阻断剂治疗基础上达格列净联合内皮素受体拮抗剂有可能成为未来支持治疗三大基础。

五、总结

基于IgA肾病的发病机制开发的新药研究进展飞速,IgA肾病治疗正在逐渐从传统的免疫抑制治疗时代向靶向治疗时代的转变,基于异常IgA1产生、补体激活阻断和内皮素受体拮抗治疗成为了未来新药研究重要靶点,基于这些靶点开发的新药取得非常大的成功,过去的3年已经批准了包括Nefecon和Sparsentan两款新药,随着其他新药Ⅲ期临床试验的完成,短期内更多新药有望上市,而这些新的治疗措施将有望大幅度减少患者肾衰竭的风险,从而推动IgA肾病进入治疗研究的黄金时代。