快速进展型IgA肾病的病理表现及研究进展

张秋月 张萌 蔡广研

IgA肾病(IgAN)是最常见的原发性肾小球肾炎,其病理是以肾小球系膜区IgA沉积、肾小球系膜细胞增生和系膜基质增多为主要特征,变化多样,可从肾小球接近正常到存在严重的肾小球和肾小管间质炎症及纤维化[1]。经肾脏活检证实的IgAN患者约有30%～40%会在20～30年内进展至终末期肾病(ESRD)[2]。研究发现在亚洲IgAN发病率更高,且预后更差[3]。根据2021年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南,若IgAN患者估算的肾小球滤过率(eGFR)3个月内下降≥50%,可定义为快速进展型IgAN(RPIgAN)[4]。尽管RPIgAN的定义并未直接以组织学变化为依据,但患者的肾脏活检病理学表现在一定程度上能够反映其病情严重程度,为早期治疗提供参考依据,并帮助预测疾病进展速度。因此,研究RPIgAN的病理特征对于优化治疗策略、减缓疾病进展至关重要。本文旨在综合分析RPIgAN患者的病理表现及研究进展,以期为临床诊疗和未来研究提供参考。

一、RPIgAN的病理特征

1.合并新月体的IgAN:RPIgAN的病理特征中多有新月体形成,甚至可表现为新月体型IgAN。新月体的组织病理学表现主要由细胞(脏层、壁层上皮细胞及单核细胞、T细胞等)和细胞外基质组成,形成机制尚不明确。目前认为新月体形成可能是肾小球毛细血管壁严重损伤后引发的非特异性反应,该过程始发于肾小球毛细血管壁、肾小球基底膜和肾小囊裂隙[5],随后经血浆成分(包括纤维蛋白原)渗入肾小囊腔形成纤维蛋白,巨噬细胞和T细胞(Th1和Th17 CD4+T细胞)迁移、促炎细胞因子[如IL-1和肿瘤坏死因子(TNF)-α[6]]及促凝血和纤溶抑制因子的释放[7-8],共同促进新月体形成。约10%～60%的IgAN患者病理特征中存在新月体形成,其发病率范围较广,可能与地域和种族差异有关[9-10]。当新月体数量超过肾脏活检所取肾小球总数的50%以上时,即称之为新月体型IgAN[4]。新月体型IgAN常合并肾小球毛细血管坏死、炎细胞浸润、脏层及壁层上皮细胞增生和显著的肾小管间质病变,如中重度肾小管萎缩、间质纤维化及炎细胞浸润[11]。

众多研究已证实新月体形成是IgAN患者进展至ESRD的一个重要危险因素[12]。2016年,IgAN牛津分型纳入新月体(Crescents),更新为MEST-C评分系统,并指出病理特征中未见新月体形成评为C0,新月体占比<25%和≥25%分别评为C1、C2[13]。患者形成新月体比例不同,其疾病进展的风险也有所不同。2017年的一项多中心回顾性研究发现,C1和C2均为患者进展为ESRD或eGFR下降≥50%的危险因素,但在使用免疫抑制治疗的情况下,仅C2仍与较差的肾脏预后相关[9]。Lee等[14]的研究也表明,新月体型IgAN患者中有高达70%在5年后进展为ESRD,10年肾存活率也显著低于无新月体患者[14]。Di等[15]对183例肾小球新月体占比<50%的IgAN患者进行分析,发现新月体占比>10%的IgAN患者肾脏存活时间显著缩短。不仅新月体比例高与疾病进展快有关,新月体的程度也是患者肾脏预后的危险因素之一。在一项研究中,将纳入的305例患者依据病理分为无新月体组、非球性新月体组和球性新月体组,结果显示球性新月体组患者在临床和病理特征上比无新月体组更严重,且新月体程度越重预后越差[16]。此外,病理特征中有新月体形成不仅增加了患者疾病进展风险,也与其肾脏移植后复发有关[17]。2021年KDIGO指南提出“RPIgAN”这一概念后,我国的一项回顾性研究立即对这一定义的患者进行了临床及病理特征评估,观察到RPIgAN的发病率为2.3%(39/1 677),其中25.6%(10/39)的RPIgAN患者超过50%的肾小球有新月体形成[18]。这表明RPIgAN患者通常在病理中伴有新月体形成,且新月体形成的肾小球比例较高。一些病例报告也同样支持新月体形成与IgAN患者病情快速进展有关,在这些患者中,新月体形成的肾小球比例均>50%[18-19]。

RPIgAN新月体形成可见于血清抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性或抗肾小球基底膜(GBM)抗体阳性的情况[20-22]。这些患者的病理特征不仅包括大小不等、新旧不一的新月体形成,还常常可见肾小球的节段性纤维蛋白样坏死、肾小管多灶状甚至弥漫性萎缩。最近的研究发现,检查血清学ANCA及抗GBM抗体有利于早期预判IgAN是否存在快速进展[22]。

RPIgAN患者的病理特征中多见不同比例的新月体形成,超过50%的肾小球伴新月体形成提示患者疾病进展迅速、预后不良。2021年KDIGO指南建议,对于检出新月体肾小球的IgAN患者,早期其血肌酐水平可能没有明显变化,但需密切随访,一旦发现eGFR下降,可考虑行第二次肾脏活检,治疗上应考虑使用环磷酰胺和糖皮质激素[4]。总之,新月体型IgAN是RPIgAN中一种预后较差的类型,早确诊、早治疗尤其重要。

2.表现为弥漫毛细血管内增生的IgAN:RPIgAN的另一常见病理表现为弥漫的毛细血管内增生。牛津分型中将毛细血管内增生定义为“由于肾小球毛细血管腔内细胞数量增加而导致管腔狭窄”,记为E0/1,表示有或无毛细血管内增生[13]。肾脏活检病理中超过50%的肾小球存在内皮细胞增生,称之为弥漫的毛细血管内增生性IgAN,是导致IgAN快速恶化的另一个常见病理表现。与非弥漫的毛细血管内增生IgAN患者相比,弥漫的毛细血管内增生IgAN可能合并新月体形成和肾小管间质炎细胞浸润,但两者肾小管萎缩、肾间质纤维化和肾小球硬化方面的差异不大[23]。我国弥漫的毛细血管内增生IgAN约占所有成人IgAN的5%[24]。该病理特征通常提示活动性炎症[25],肾脏浸润的CD68+巨噬细胞计数与毛细血管内皮细胞增生程度呈正相关[26]。此外,弥漫的毛细血管内增生型IgAN通常与链球菌感染密切相关[23,27-28],也有报道其可能与葡萄球菌感染相关[29-30]。

毛细血管内增生与患者病情的快速进展有关[31]。印度一项研究发现12例RPIgAN患者中4例(33%)病理表现为弥漫的毛细血管内增生,7例存在新月体形成[29]。另有1例RPIgAN患者,其病理表现为弥漫的毛细血管内增生伴新月体形成,经过激素及环磷酰胺治疗后,仍在1年内进展至ESRD[32]。这些研究结果表明,除新月体形成外,弥漫的毛细血管增生也是RPIgAN常见的一种病理特征;即使经过积极治疗,RPIgAN患者仍可能快速进展至ESRD。

有研究指出,免疫抑制治疗可能部分逆转弥漫的毛细血管内增生。一项研究将176例弥漫的毛细血管内增生的IgAN患者按1∶1随机分为2组,分别用吗替麦考酚酯联合强的松和强的松治疗。经联合吗替麦考酚酯治疗后,肾小球毛细血管内增生、新月体和坏死病变均消失或改善[33]。另一项对免疫抑制治疗后60例IgAN患者重复肾脏活检的研究也发现,免疫抑制治疗可逆转毛细血管内增生[34]。

弥漫的毛细血管内增生的相应发病机制尚不完全清晰,该病理表现对于IgAN预后及对免疫抑制治疗的反应性也还有待进一步研究。

3.伴血栓性微血管病变(TMA)的IgAN(IgAN-TMA):合并TMA是RPIgAN的另一病理表现。TMA是指一种以内皮细胞损伤为主,进而出现肾小球毛细血管、细动脉、小叶间动脉甚至弓状动脉血栓形成、管壁增厚、管腔狭窄的特殊病理形态[35]。关于其发病机制尚不明确,研究发现IgAN-TMA患者在小动脉上有补体活化产物沉积,90%以上的患者C3d、C5b-9和C4d阳性[36],表明补体过度激活可能参与了IgAN-TMA病变的发展,凝集素补体途径也可能参与其中。此外,补体因子H相关蛋白(CFHR1、CFHR3及CFHR5)基因变异可能与IgAN-TMA的发病有关[35]。TMA不仅见于IgAN,也可在血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒综合征、恶性高血压病、硬皮病肾危象等多种疾病中出现[37]。

诸多研究结果表明TMA与IgAN患者病情快速进展有关,TMA患者多存在高血压控制不佳的病史[38]。Cai等[39]对944例IgAN患者病理结果重新分析后发现,20.6%存在TMA,TMA与疾病进展有关,是ESRD的独立危险因素。El Karoui等[40]对128例法国IgAN患者研究发现,53%合并TMA,TMA患者中71%高血压控制不佳,高血压控制不佳的患者26%存在恶性高血压。一项包含24例RPIgAN患者的研究结果显示,有15例曾出现过高血压危象,其肾脏病理结果均合并TMA[41]。一些患者的TMA表现在光镜下并不明显,但电镜下可见相关超微结构改变[42]。为了避免TMA患者在光镜检查中漏诊,有高血压控制不佳病史的IgAN患者推荐进行电镜检查。

治疗方面,针对IgAN合并TMA患者,血浆置换、血液透析及补体抑制剂的应用可能利于缓解病情并延缓疾病进展。研究结果显示依库珠单抗(Eculizumab)对IgAN-TMA患者有效[38-39,41,43]。TMA在伴有高血压控制不佳的IgAN患者群体中更为常见,需要进一步研究以明确其在疾病进展中的具体作用。

4.恶性高血压型IgAN(IgAN-MHT):恶性高血压(MHT)是一种累及全身的急性发作性疾病,表现为血压急剧升高至≥180/120 mmHg,伴视网膜出血和(或)视乳头水肿,且与靶器官损伤(肾、心、脑)相关。IgAN是引起肾实质性MHT的主要原因之一,尤其是在我国人群中[44]。IgAN-MHT的肾脏病理表现以微动脉纤维素样坏死和肾小动脉“洋葱皮样”改变为主要特征,肾小球呈现为炎性损伤、系膜基质增多、新月体形成或肾小球硬化、慢性肾小管萎缩及严重间质纤维化。其机制尚不完全明确,可能与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活、抗内皮细胞抗体水平较高和补体活化有关[37,45]。此外,交感神经过度激活和血管收缩引起的肾小球内高压也可能是IgAN-MHT的致病因素之一[46]。

相关研究结果表明,IgAN-MHT在临床上通常快速进展,若未及时有效控制高血压,患者可能会迅速发展至ESRD,预后较差。一项包含45例IgAN-MHT患者的研究发现其肾脏36个月存活率为88.3%[47]。另一项研究中,13例IgAN-MHT患者3年和6年时肾脏存活率分别为69%和35%[48],这13例患者中有4例合并TMA病变。

鉴于RAAS激活是MHT的关键致病机制,且RAAS阻滞剂能有效降低尿蛋白,IgAN-MHT的治疗首选应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)类药物。早期监测和严格控制血压对于延缓IgAN-MHT的疾病进展至关重要。

二、总结

RPIgAN的病理特征具有鲜明特点,通常表现为丰富的新月体形成、弥漫的毛细血管内增生、血栓性微血管病变、微动脉纤维素样坏死和小动脉“洋葱皮样”改变。RPIgAN病理特征复杂多样,不局限于肾小球,常同时涉及到肾小管、肾间质和肾小动脉,深入了解其病理特征可早期诊断RPIgAN,及时干预,这对延缓疾病进展至关重要,有望降低其进展至ESRD的风险,减轻患者病痛和经济负担。未来应更深入研究RPIgAN病理生理学机制,以揭示其本质,寻得更精准的诊断方法和针对性的治疗策略,从而改善患者预后。