家族性腺瘤性息肉病并发胃息肉及胃癌:研究进展与治疗建议*

曲瑞泽 综述 周 鑫 付 卫 审校

(北京大学第三医院普外科,北京 100191)

家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)是一种常染色体显性遗传性癌症综合征,约30%的FAP患者存在抑癌基因APC的5q21突变,发病率为(2.29～3.2)/10万人[1]。FAP以弥漫性结肠腺瘤为典型特征,可累及结直肠的各解剖部位,腺瘤个数多大于100个。FAP患者常在20～30岁发展为结直肠癌(colorectal cancer,CRC),患CRC风险随着年龄的增长而逐步增加,终身CRC风险为100%[2]。预防性全结肠切除术是预防FAP患者罹患CRC的最有效途径。随着CRC筛查的普及,FAP患者CRC相关风险预防策略逐步成熟,FAP病死率逐渐降低,中位预期寿命达到72.0岁(95%CI:63.3～80.7)[3]。

然而,FAP是一种多系统疾病,常见的FAP结直肠外肿瘤包括骨瘤、先天性视网膜色素上皮肥大、表皮样囊肿、硬纤维瘤等良性肿瘤,以及胃十二指肠癌、淋巴瘤和甲状腺癌等恶性肿瘤[4,5]。随着CRC筛查的普及和对FAP相关CRC的重视,结直肠外肿瘤成为FAP患者死亡的第二大原因。de Campos等[6]报道19例FAP死亡,21.1%(4例)死于结直肠外肿瘤,仅次于CRC(63.2%,12例)。因此,预防性全结肠切除术并非“一劳永逸”,对于结直肠外肿瘤的监测和管理对FAP非常重要。FAP常并发胃息肉,切除可疑胃部病变有助于防止其向腺癌演变,但目前对FAP患者胃部病变的管理和监测尚缺乏标准化方案。本文综述目前FAP并发胃息肉及胃癌相关的研究进展,以期为临床治疗提供参考。

1 FAP并发胃息肉及胃癌的研究进展

30%～100%的FAP并发胃息肉样病变[7]。FAP常见的胃息肉样病变包括幽门腺腺瘤(pyloric gland adenoma,PGA)、管状腺瘤(tubular adenoma,TA)和胃底腺息肉(fundic gland polyp,FGP)[8],其中胃底腺息肉最为常见,约占FAP胃息肉样病变的95%[7]。胃底腺息肉多出现在胃底,可延伸至胃体、贲门,少见于胃窦。胃底腺息肉通常被认为是良性病变,其显微镜下典型表现为正常小凹上皮下方的基底腺囊状扩张[9]。但Bianchi等[10]的研究表明,FAP并发的胃底腺息肉出现异型增生的概率显著增高(约为41%,其中低度异型增生38%,高度异型增生3%),且胃底腺息肉较大与异型增生有关(OR=4.0,95%CI:1.1～14.4)。FAP并发的胃底腺息肉多由APC基因突变引起,多为多发[11],且年龄越大,息肉越多(P=0.019)[12],内镜下呈地毯状、成堆状和单个息肉直径>20 mm等特征[13]。Wang等[8]的回顾性纵向队列研究对35例FAP的胃底腺息肉进行内镜息肉切除监测(endoscopic polypectomy surveillance,EPS)共113次,20例存在异型增生,其中3例(15%)随后进展为胃癌,其胃底腺息肉中可见印戒细胞癌,说明FAP胃底腺息肉异型增生与胃癌的潜在关系。FAP胃底腺息肉的癌变潜能与APC和β-连环蛋白(β-catenin)基因突变有关[11,14]。然而,FAP患者中胃底腺息肉与胃癌发生之间是否存在直接关系,以及胃底腺息肉恶变的生物学过程尚不明确。

以往研究认为FAP并非胃癌的高危因素,Jagelman等[15]1988年统计1255例FAP并发的消化道肿瘤,胃癌为0.6%(7/1255),与正常人群相近。但近年来,越来越多研究认为FAP具有更高的胃癌患病率,且呈现增加趋势[16],Campos等[17]报道为3.9%(4/102),Park等[18]报道为2.7%(4/148)。此外,FAP并发的胃癌具有独特的临床特征。Walton等[19]报道8例并发胃癌的FAP,4例在确诊时肿瘤T分期为3、4期,6例发生胃癌远处转移,中位生存期仅为13.5月。Shibata等[20]报道5例FAP预防性结肠切除术后胃癌,3例手术与胃癌的间隔超过20年(结肠切除平均年龄39.2岁,诊断胃癌平均年龄58岁),3例为多发癌,2例异时性残胃癌。

FAP并发胃癌的潜在病变源头尚不明确。除上述胃底腺息肉恶变外,被多发的胃底腺息肉隐藏的幽门腺腺瘤也可能是胃癌发生的来源[13]。根据克努森假说,由于幽门腺腺瘤多合并KRAS和GNAS突变,结合FAP患者APC基因突变多会导致异常蛋白质功能突变的积累、野生型等位基因丢失和DNA超甲基化,造成“二次打击”,促进癌症的发生[21,22]。对于FAP患者并发胃息肉、胃癌的原因和生物学机制的进一步探索有助于预防此类FAP结肠外疾病的发生,并指导治疗。

2 FAP患者发现胃息肉的治疗建议

FAP患者并发胃息肉是发生胃癌的主要原因,因此,对于FAP并发息肉的积极预防和处理非常重要。Bianchi等[10]对75例FAP行胃镜检查,66例并发胃底腺息肉,其中41%(27/66)存在异型增生(低度25例,高度2例),4例不定分级,32%(21/66)有近期服用抑酸药史,而9例无胃底腺息肉者均无近期服用抑酸药史(P=0.054);分析胃底腺息肉发生异型增生的影响因素,胃底腺息肉发生异型增生者中有抑酸药史者占比更低[19%(5/27)vs. 43%(15/35),P=0.042];有胃底腺息肉者感染幽门螺杆菌的占比明显低于无胃底腺息肉者[2%(1/66) vs. 33%(3/9),P=0.005],胃底胃炎检出率也更低[5%(3/66) vs. 66%(6/9),P<0.001]。可见,FAP患者预防性服用抑酸药物可能对预防并发胃息肉的癌变有效,但仍缺少明确的循证医学证据。目前并未发现更有预防意义的因素,且这些因素的作用机理不明,仍需进一步研究来积极预防FAP患者胃息肉的发生和进展。

Mankaney等[16]提出对于FAP患者基于胃息肉大小、数量和病理类型的复查方案:①对于直径<10 mm的胃底腺息肉(伴有或不伴有低度异型增生),无论是否为多发,均建议每3年复查胃镜;②对于地毯状病灶但单个直径<10 mm病理结果提示为胃底腺息肉,或单个直径<10 mm病理结果提示为幽门腺腺瘤或管状腺瘤,建议每1年复查胃镜;③对于多发或呈地毯状的单个直径>10 mm病理结果提示为胃底腺息肉,或单个直径>10 mm病理结果提示为幽门腺腺瘤或管状腺瘤,建议每6～12个月复查胃镜;④对于有成丘状息肉,病理结果提示为胃底腺息肉(伴有或不伴有低度异型增生)、幽门腺腺瘤或管状腺瘤,建议每3～6个月复查胃镜;⑤对于病理结果提示为胃底腺息肉-高度异型增生、幽门腺腺瘤-高度异型增生或管状腺瘤-高度异型增生,如果没有成丘状息肉,或呈多发且大小不一,建议每3～6个月复查胃镜或行预防性胃切除术;⑥对于有成丘状息肉,病理结果提示为胃底腺息肉-高度异型增生、幽门腺腺瘤-高度异型增生或管状腺瘤-高度异型增生,建议行预防性胃切除术;⑦病理结果提示为黏膜内癌或浸润性癌,应行胃切除术;⑧由于FAP并发胃癌具有更高的远处转移率,建议在发现胃息肉后即行腹部MRI或CT,确定有无可疑转移灶。

除了检测频率,由于FAP并发的胃底腺息肉呈大量广泛分布,且异型增生胃底腺息肉的分布呈不均匀性,对于此类患者胃镜下活检的取样方法也十分重要[23]。目前公认的取样方法包括[10]:①对大量息肉进行随机活检;②对具有异常形态的近端胃息肉进行有针对性的活检;③对直径>10 mm的单个息肉,或发生在胃窦部的病变进行完整的息肉切除术。近年来,内镜监测FAP并发胃息肉的方法也在不断改进。Wang等[8]从胃近端不同的随机区域切除20个胃底腺息肉,并切除具有可疑特征的息肉,将这些息肉根据解剖位置进行标记,记录息肉数量,生长特征(如单发、地毯状、成丘状等),息肉直径等,对切除的息肉进行病理检查,息肉直径>10 mm(P<0.001)和呈地毯状(P<0.001)是胃底腺息肉出现癌变的高危因素,应在内镜检查中重点关注。此外,随着人工智能辅助内镜图像识别的发展[24],基于人工智能的FAP并发高危胃息肉或早期胃癌的内镜识别系统或许会为这类患者带来帮助。

3 小结

并发胃息肉或胃癌是FAP患者值得注意的结直肠外表现之一,其对于FAP患者生存时间和生存质量的影响不容忽视。应对FAP患者并发胃息肉、胃癌的原因和生物学机制进行进一步探索,对其高危因素进行进一步研究,为预防提供参考;对于抑酸药等可能对癌变有保护性作用的因素应进一步验证;对于并发的胃息肉应定期监测并进行处置;结合人工智能等方法助力内镜下高危病灶及早期癌变识别。