复方苦参注射液联合化疗治疗结直肠癌的临床疗效及安全性的meta分析

胡文婷，陈 江，曹一波，曾 炼，罗字呈，肖天保

(1贵州中医药大学第一临床医学院，贵州 贵阳 550025；2贵州中医药大学第一附属医院肛肠科，贵州 贵阳 550001)

在中医古籍文献中并没有对结直肠癌(colorectal cancer，CRC)的明确记载，但于诸多病证中均有提到。根据CRC的症状、体征等，古代文献中相应病名的记载如“肠覃”“锁肛痔”“脏痈痔”等范畴，从古至今都有相应古书记载。《素问·生气通天论》：“因而饱食，筋脉横解，肠僻为痔。”《素问·阴阳别论》：“结阴者，便血一升。”

目前，手术、放疗和化疗是CRC患者的主要治疗手段，但大多数接受治疗的CRC患者并没有实现肿瘤细胞的完全根除，进而导致CRC术后或化疗后复发和转移。化疗大多数情况下为CRC患者选择的第一治疗手段，化疗有抑制肿瘤细胞的增殖与分裂，导致癌细胞的死亡或者停止增殖，以缓解CRC患者的症状、延长生存期的作用。与此同时，化疗的副作用还有很多，在杀伤肿瘤细胞的同时也会损伤正常细胞，会发生身体严重的毒副作用，最终导致不良的化疗结局，从而影响患者的预后，而化疗很大概率引起众多不良反应，不但会逐渐影响患者的日常生活质量、伤害肿瘤患者的心理、降低患者的治疗依从性，增加患者的医疗费用，迫使大量患者放弃化疗，使得最终的疗效明显大幅度降低。

中医疗法在防治化疗后发生不良反应方面取得了显著疗效，且有着疗法多样、简便快捷、副作用小、患者依从性好、价格低廉等特点，其中中药制剂是采用现代工艺从道地药材中提取有效成分制成的中成药注射液，采用静脉注射或滴注的方式使药性从静脉吸收作用于机体[1]。苦参是一味常见的传统道地药材，现代工艺从其中提取苦参碱、氧化苦参碱等碱类化合物，复方苦参注射液(Compound Kushen Injection，CKI)是由苦参和土茯苓组成的中药制剂，具有清热凉血、消癥散结的功效，其传统功效包括清热消湿、杀灭寄生虫、促进排尿，主要用于热痢疾、便血、尿潴留、白带红白分泌物、阴肿、阴痒等[2]。该制剂能抑制恶性肿瘤细胞的增殖及迁徙来发挥其抗恶性肿瘤作用[3]。近年来，CKI在治疗肺恶性肿瘤、肝恶性肿瘤等实体肿瘤临床治疗中有着良好的表现，本文旨在对CKI联合化疗方案治疗CRC的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)进行meta分析，评价其有效性与安全性，为临床更好地使用CKI提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 资料

纳入文献的研究类型：采用RCT法，无论是否采用分配隐藏及盲法，分组只要提及“随机”的均纳入本次研究。对象：①年龄>18岁，均已确诊CRC；②预计生存期>3个月；③研究对象间无明显统计学差异；④无明显化疗禁忌证；⑤均签署知情同意书。干预措施：对照组仅使用化疗方案(包括FOLFOX、XELOX等化疗方案，化疗方式为口服或静脉给药)。试验组在对照组的基础上联合CKI。结局指标：①有效率，采用实体瘤疗效评估标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)或WHO关于实体瘤近期疗效评价标准判定有效率：客观缓解率=完全缓解+部分缓解/总例数；②不良反应，恶心呕吐、骨髓抑制、白细胞计数下降、肝功能异常、神经毒性；③卡氏功能状态(Karnofsky Performance Scale，KPS)评分改善率，以其评价生存质量，治疗后分数提升≥10分属于提高，减低≥10分为降低，波动<10分是稳定。排除标准：①并发有其他恶性肿瘤；②除CKI以外，还配合应用了其他中药或中药类制剂；③各类实验室检查有明显异常；④合并各类感染；⑤不能提供完整数据的RCT研究；⑥不同文献研究数据存在重复者(保留原始资料最完整的一版)[4]。

1.2 方法

1.2.1 检索策略 中文数据库：知网、维普、万方、中国生物医学文献数据库、中华医学库。英文数据库：PubMed、Embase。检索日期自建库至2023年9月[5]。中文检索词：“结直肠癌”“结肠癌”“直肠癌”“复方苦参注射液”“随机对照实验”。英文检索词：“colorectal cancer”“Compound Kushen Injection”“randomized controlled trial”。

1.2.2 文献筛选与资料提取 通过阅读题目和摘要排除明显达不到纳入要求的文献，并对整篇文章进行分析，判断最终是否收入。再采用Microsoft Excel 2019根据研究需要设计资料提取表以提取所需数据。提取内容：第一作者、发表年份、篇名、年龄、样本量、化疗方案、干预措施、结局指标等[4]。

1.2.3 纳入评价的研究风险偏倚 纳入评价的20项RCT基线水平无明显统计学差异。19项RCT无病例脱落或提及提前终止，无不完整结局报告。1项RCT随访期对照组脱落1例[6]、CKI组脱落2例，使用RevMan 5.3软件绘制偏倚风险图(图1)。

图1 偏倚风险图

1.2.4 统计学分析 采用Stata 14.0软件进行统计分析，采用相对危险度(relative risk，RR)作为不良反应(恶心呕吐、骨髓抑制、白细胞计数下降、肝功能异常、神经毒性)指标为二分类资料的效应指标；计算95%CI和P值。若P>0.1，I2≤50%，则提示无明显统计学异质性，采用固定效应模型(fixed effects model，FEM)分析；若P≤0.1，I2>50%，提示研究间异质性显著，采用随机效应模型进行分析，并通过敏感性分析或亚组分析判断异质性来源。连续性变量(如KPS评分)采用使用加权均数差作为效应量评价，及其95%CI表示效应量。最后采用漏斗图分析纳入研究的发表偏倚。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

依据检索策略对各个数据库进行检索，共得到398篇文章，并把得到的文献题录导入到EndNote软件进行整理和分析，排除各个数据库之间重复的312篇文章，剔除不符合纳排标准的文献48篇，通读剩余38篇文章全文，剔除不能获得完整资料以及文献质量过低的文献18篇，最终20项RCT研究纳入本次系统评价，具体筛选流程见图2。

图2 筛选流程

2.2 纳入文献基本特征

纳入20项RCT总样本量为1 701例[5-24]，对照组有839例，试验组862例患者，最小样本量20例，最大样本量77例。各RCT中试验组的干预措施：CKI联合至少1种化疗方案，3项RCT[6，10，19]为2个疗程，3项RCT[11，13，17]为3个疗程，10项RCT[5，7-9，12，14，16，20，22-23]为4个疗程，3项RCT[4，15，22]为6个疗程，1项RCT[18]为2～3疗程，1项RCT[24]为多次疗程，以上RCT均为中文文献，研究均在中国完成，治疗前纳入研究的病例基本情况差异无统计学意义。具体文献基本特征信息见表1。

表1 纳入文献基本特征信息

2.3 meta分析

2.3.1 客观缓解率的meta分析结果 涉及客观缓解率的RCT共有17篇，对采用WHO标准的12篇文献进行异质性检验，P=0.002，I2=0.0%，采用FEM，绘制森林图(图3)，RR=1.114，95%CI：1.040～1.193，差异有统计学意义。对采用RECIST标准的5篇文献进行异质性检验，P=0.044，I2=0.0%，采用FEM，绘制森林图(图3)，RR=1.135，95%CI：1.003～1.285，差异有统计学意义。结合森林图分析可得：CKI组的客观缓解率优于对照组，差异有统计学意义(RR=1.120，95%CI：1.054～1.189，P=0.000)。

2.3.2 不良反应的meta分析结果 分析结果显示，CKI在减少化疗后恶心呕吐、骨髓抑制、白细胞计数下降、肝功能异常、神经毒性不良反应发生率方面优于对照组，具有统计学差异(P<0.01，表2)。

表2 CKI联合化疗治疗CRC副作用meta分析

2.3.2.1 恶心呕吐 所有RCT均报道了消化道反应(包括恶心、呕吐)，经异质性检验，P=0.000，I2=0.0%，使用FEM较为合适，绘制森林图(图4A)，RR=0.873，95%CI：0.830～0.918，差异有统计学意义(P<0.01)。

A：恶心呕吐异质性偏低；B：肝功能损害异质性偏低；C：白细胞计数下降异质性稍高，但低于50%；D：神经毒性异质性偏低；E：骨髓抑制异质性偏低；F：KPS评分改善率异质性偏低。KPS：卡氏功能状态。

2.3.2.2 肝功能损害 13项RCT提及肝功能损害，经异质性检验，P=0.000，I2=0.0%，采用FEM，绘制森林图(图4B)，RR=0.895，95%CI：0.853～0.940，差异有统计学意义(P<0.01)。

2.3.2.3 白细胞计数下降 有13项RCT报道白细胞计数下降相关数据，经异质性检验，P=0.000，I2=38.8%，使用FEM较为合适，绘制森林图(图4C)，RR=0.864，95%CI：0.821～0.916，差异有统计学意义(P<0.01)。

2.3.2.4 神经毒性 10项RCT提及神经毒性，经异质性检验，P=0.002，I2=0.0%，采用FEM，绘制森林图(图4D)，RR=0.903，95%CI：0.847～0.963，差异有统计学意义(P<0.01)。

2.3.2.5 骨髓抑制 9项RCT报道骨髓抑制相关数据，经异质性检验，P=0.004，I2=0.0%，使用FEM较为合适，绘制森林图(图4E)，RR=0.894，95%CI：0.829～0.965，差异有统计学意义(P<0.01)。

2.4 敏感性分析

以胃肠道反应、白细胞计数下降指标为例进行敏感性分析，绘制敏感图(图5)。通过观察敏感图，发现所有RCT指标分布相对对称，提示郗蕊等[16，18]的研究是异质性的主要来源，回归郗蕊文献原文得知此项研究干预时长为6个治疗周期，研究周期相对其他RCT较长，是造成异质性较大的主要原因。

A：郗蕊异质性较大，其余敏感性分布均匀；B：郗蕊及陶春良的RCT异质性较高，其余分布相对均匀。

2.5 发表偏倚

选择参考文献≥10篇的结局指标即恶心呕吐(图6A)、客观缓解率(图6B)以绘制漏斗图，通过图形发现研究分布相对不对称，综合分析，考虑纳入文献采用的对照组治疗措施未行严格限定，不同的化疗药物及疗程长短不一，1项RCT随访期对照组脱落1例，CKI组脱落2例，因此选择性结局报告存在潜在偏倚。

A：恶心呕吐；B：客观缓解率。

3 讨论

目前临床上对于结直肠恶性肿瘤疾病常以手术治疗、化疗、放疗、靶向治疗等方式联合或单一治疗为主，但最终的治疗方案均基于患者个人意愿，综合情况下，化疗则是更多患者愿意选择的治疗方案。化疗药物在对肿瘤细胞进行杀伤的同时，也会引起不同程度的毒副作用，无论是哪种治疗手段，不良事件的发生常常伴随着患者本身的治疗依从性下降，中断规范的化疗治疗，降低患者的治疗信念感，对治疗的最终结局即患者的预后造成严重影响。在临床工作中，如何减轻患者化疗时的痛苦，改善患者生存质量并减轻患者的经济负担是临床一线医务工作人员需紧急解决的问题。

中医治疗在抗肿瘤方面历史悠久、安全性较高、不良反应相对少，对患者的康复有着积极作用。在细胞实验中，丹参酮ⅡA这一中药成分可下调JPX靶向miR-378以诱导结肠癌SW620细胞凋亡[25]。有研究人员通过实验室研究及临床观察、meta分析总结出斑蝥酸钠同样可以作为辅助CRC的治疗药物[26]。CKI作为中药制剂在抗恶性肿瘤的治疗中表现优良，常纳入临床治疗癌性疼痛或各类恶性肿瘤的治疗方案当中[27]，是中药制剂中较有潜力成为一线治疗方案中辅助药物的产品。既往有研究表明在非小细胞肺癌和消化系统肿瘤的辅助治疗中，CKI也具有一定的临床效果[28]。

中医讲究整体观念，对病因病机的认识重来都不是一元论，古籍对大肠癌的认识也各有所长，归纳起来主要包括外感因素、素体因素、饮食因素、起居因素、情志因素、遗传因素等几个方面。中医发病机制是正气亏虚，而气血虚弱则是导致疾病发生发展的主要因素之一。现代医家在前人认识基础上结合临床观察，对大肠癌病因病机认识也越来越深入。

综上所述，大肠癌病本是脾虚、肾亏、正气不足，湿热、火毒属病标，本虚标实二者互为因果。现代医家认为以上病因病机相互交叉，相互影响，大肠癌的发病机制非常复杂、多变，是多种原因综合作用引起的，同时也引发多种病因机制的改变。临床中大多数CRC患者的中医辩证为湿热型及瘀毒型。湿热型表现为大便次数增多，便血时常带有脓血和黏液，腹部胀痛，胃纳不佳，苔黄腻，脉细弱和细数。治以清热解毒，活血消肿；瘀毒型表现为大便黏液时伴脓血，臭秽异常，苔腻或白腻，脉细涩或细濡。治以健运化湿，消肿解毒。化疗不良反应的发生比如恶心呕吐、神经毒性、肝功能损害，这些均与患者本身的正气虚弱、气血不足有关。CKI则具有清热解毒、养血补气的作用，辨证施治后则以解毒、扶正、养血、益气等为中医职责，共奏提高机体免疫力、缓解化疗不良反应之功。

除了以上传统作用外，现代药理发现CKI能有效抑制消化道肿瘤细胞生长和转移。有研究提示在治疗治疗Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌时，CKI加铂类化疗在提高临床疗效和减轻化疗毒性方面比单独使用铂类化疗更有效[28]。同时一项研究提到，在中药复方中药制剂中，CKI可以更好地提高临床有效率及机能状态[29]。研究证实CKI可以缓解患者癌性疼痛，降低不良事件发生率[30]，并且也被证实CKI可以通过减少肿瘤组织中血管生成，起到抑制肿瘤生长作用[31]。YANG等[32]证实CKI通过触发肿瘤坏死因子受体超家族成员1介导的NF-κB和p38 MAPK信号级联来激活促炎反应并缓解肝细胞癌微环境中肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制。根据上述研究显示，CKI提高了患者化疗敏感性及耐受程度，同时治疗安全性较高，患者易接受，至今未见严重不良反应发生，从而改善了肿瘤患者的预后。

本文共纳入20项RCT，总计1 701例患者，单纯化疗组839例患者，CKI+化疗组862例患者，综合目前数据可得，化疗方案经过联合应用CKI可提高CRC患者近期疗效有效率(RR=1.120，95%CI：1.054～1.189，P=0.000)，降低恶心呕吐的发生率(RR=0.873，95%CI：0.830～0.918，P=0.000)，减少白细胞计数下降发生率(RR=0.864，95%CI：0.821～0.916，P=0.000)，降低肝功能异常发生率(RR=0.895，95%CI：0.853～0.940，P=0.000)，减低神经毒性发生率(RR=0.903，95%CI：0.847～0.963，P=0.002)，减少骨髓抑制发生率(RR=0.894，95%CI：0.829～0.965，P=0.004)，提升生活质量评分(RR=1.218，95%CI：1.103～1.346，P=0.000)。与单纯化疗组相比，CKI联合化疗治疗可提高患者的治疗有效率，减轻各类不良化疗反应，提升患者对化疗治疗的信心和患者生活质量。

本研究的不足及局限性：①本研究限定RCT研究的语种为中英文、未限定国家，但经检索后发现纳入的所有RCT均是中文文献，缺乏多样性，存在发表偏倚；②纳入研究方法学质量较差，选择性结局报告存在潜在偏倚；③除缓解化疗不良反应的同时，CKI还可以改善患者免疫功能、缓解癌性疼痛，但目前相关RCT较少，可供分析的可靠数据欠乐观，故本次研究未能对改善免疫功能方面进行相关分析。

综上所述，基于目前研究，CKI联合化疗治疗肠癌的疗效和安全性优于单纯化疗，表明CKI对接受化疗的肠癌患者有一定辅助治疗作用，本研究共纳入20项研究的1 701例晚期CRC患者，整体样本量小，纳入评价的文献质量不一，可能导致结论可靠性降低，需要更多临床研究进行验证，进一步提供循证医学依据。