老年胃癌根治性切除手术患者预后影响因素分析

但汉君，郑高赞，田 野，丰 帆，郑建勇

(1空军军医大学西京消化病医院，陕西 西安 710032；2解放军联勤保障部队第九八九医院消化外科，河南 平顶山 467000)

胃癌是全球第三大常见恶性肿瘤，也是中国最常见的恶性肿瘤之一[1]。近年来，随着综合诊疗技术的进步，胃癌患者的死亡率正逐渐下降，但它仍是继肺癌和结直肠癌之后第三大最常见的癌症相关死亡原因[2]，而根治性手术和化疗仍是目前治疗胃癌最有效的方法。随着我国人均寿命的延长，老年患者比例也在逐渐增加，老年患者由于身体机能和营养状况的特殊性，手术风险远高于其他年龄患者，因此在治疗的选择上需要更加慎重。既往大多数临床研究主要集中于青年和中老年患者群体，常常将老年患者排除在外[3]，而现阶段老年患者治疗策略研究尚未达成共识。本研究回顾性分析了接受手术治疗的老年胃癌患者的临床病理数据，旨在为其提供更合理的治疗策略。

1 对象与方法

1.1 对象

本研究收集了2008年8月至2017年12月在西京医院接受根治性手术的胃癌患者。纳入标准：①年龄≥70岁；②病理学诊断为胃腺癌；③接受根治性切除手术。排除标准：①伴有远处脏器转移；②全身多发恶性肿瘤；③既往有恶性肿瘤病史；④随访时间不足1个月或死于严重术后并发症；⑤随访期间因非肿瘤相关原因死亡；⑥重要临床病理资料缺失。

1.2 资料收集

收集患者性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤大小(最大直径)、手术方式、分化程度、T分期、N分期、淋巴结检测数量、周围神经浸润、脉管侵犯、手术时间、术中出血量、术后辅助治疗以及术前血红蛋白、白蛋白、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、糖类抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)等信息。通过电话及门诊复查方式获取患者术后生存状态。术后第1、2、3年每3个月随访一次，第4、5年每6个月随访一次，之后每年随访一次。随访日期截至2022年9月，中位随访时间82.3(1.0～165.2)个月。本研究经空军军医大学西京医院伦理委员会批准(许可证号：KY20232248-C-1)，术前均征得患者书面知情同意。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料

本研究共纳入胃癌根治术患者566例，年龄70～90(73.9±3.45)岁。男434例(76.7%)，女132例(23.3%)。肿瘤发生在胃上1/3 227例(40.1%)，胃中1/3 79例(14.0%)，胃下1/3 218例(38.5%)，多部位42例(7.4%)。肿瘤大小0.2～15(4.78±2.38)cm。高分化72例(12.7%)，中分化178例(31.4%)，低分化294例(51.9%)，黏液腺癌或印戒细胞癌22例(3.9%)。TNM Ⅰ期148例(26.1%)，Ⅱ期147例(26.0%)，Ⅲ期271例(47.9%)。淋巴结检测数目不足16枚共119例(21.0%)，超过16枚共447例(79.0%)。手术时间60～500(195.0±65.5)min。术中出血量20～1 400(224±174)mL。术后病理报告脉管侵犯335例(59.2%)，周围神经浸润431例(76.1%)。术前血红蛋白降低230例(40.6%)，白蛋白降低65例(11.5%)，术前CEA>5 μg/L 125例(22.1%)，CA19-9>40 U/mL 101例(17.8%)，CA125>35 U/mL 29例(5.1%)，AFP>8.1 μg/L 26例(4.6%)。接受术后辅助化疗98例(17.3%)。患者术后总体生存时间为1～165(中位71.4)个月，1、3、5年生存率分别为84.8%、59.1%、51.8%(图1)。

图1 老年胃癌根治手术患者生存曲线

2.2 老年胃癌根治术患者预后影响因素分析

利用X-tile软件对连续变量取截断值后转变为分类变量，包括肿瘤大小、手术时间和术中出血量。结果如图2所示，肿瘤大小最佳截断值为4 cm，手术时间最佳截断值为165 min，术中出血量最佳截断值为250 mL。单因素分析显示，胃切除方式、肿瘤大小、分化程度、T分期、N分期、术中出血量、术前白蛋白、脉管侵犯、周围神经浸润、CEA、CA125、CA19-9、AFP与老年胃癌患者预后相关(P<0.05，表1)。多因素分析表明，术前CA125水平、肿瘤大小、T分期、N分期、术中出血量、脉管侵犯、周围神经浸润是老年胃癌患者预后的独立影响因素(P<0.05，表2)。

表1 老年胃癌根治手术患者预后影响因素的单因素分析

表2 老年胃癌根治手术患者预后影响因素的多因素分析

图2 肿瘤大小(A)、术中出血量(B)和手术时间(C)截断值

CA125：糖类抗原125。

2.3 生存分析

生存分析结果如图3所示，肿瘤直径≥4 cm、浸润深度越深、转移淋巴结越多、术中出血量≥250 mL、术前CA125升高及伴随脉管侵犯、周围神经浸润的患者预后更差(均P<0.05)。

3 讨论

随着生活水平的提高和医疗技术的发展，中国的老龄化不可避免。研究表明，老年患者由于其年龄特点，在营养状况、抗肿瘤免疫能力、肿瘤细胞增殖能力与年轻患者均存在差异，治疗方案的选择需要更加谨慎。然而，既往很少有研究关注老年胃癌患者的临床病理特征和预后因素。我们的研究结果显示，术前CA125水平、肿瘤大小、术中出血量、T分期、N分期、周围神经浸润是老年胃癌患者预后的独立影响因素。其中，术前血清CA125异常、肿瘤直径≥4 cm、肿瘤浸润越深、阳性淋巴结越多、术中出血量≥250 mL及伴有脉管侵犯、周围神经浸润则预示患者预后不良。

在胃癌中，大多数研究者认为肿瘤大小与患者的预后密切相关[4-5]。TAKEDA等[4]研究结果表明食管胃结合部肿瘤体积超过5 cm提示预后不良。UZUN等[6]报道肿瘤直径超过4 cm的T3～T4期胃癌患者预后更差。研究认为肿瘤大小与肿瘤浸润深度、生长方式、大体分型具有显著相关性，肿瘤体积大将增加根治性切除难度[7]，这或许解释肿瘤大影响患者预后原因。然而，目前对于肿瘤大小和老年胃癌患者预后关系的研究较少。我们的研究表明肿瘤大小是老年胃癌患者预后独立危险因素，肿瘤直径超过4 cm提示预后不良。

术中出血量对胃癌患者预后的影响目前仍然存在争议。ZHAO等[8]研究表明，术中大量出血与胃癌患者术后并发症发生相关，但并不是预后的独立危险因素。而更多的研究者则认为术中大量出血是胃癌患者预后不良独立危险因素[9-10]。首先，术中大量出血能促进肿瘤外渗和血行扩散，导致肿瘤复发转移，尤其是腹膜转移，从而影响生存[11]。其次，术中大量出血以及之后的异体输血导致细胞免疫改变和免疫抑制[12]。最后，大量出血可能会造成患者免疫力下降，增加并发症发生的风险，对患者长期生存造成不利影响[13]。我们的研究发现对于老年胃癌，术中出血量≥250 mL患者预后较差。

周围神经浸润和脉管侵犯对胃癌的预后价值仍然存在争议。部分研究认为周围神经浸润和脉管侵犯虽然和疾病进展相关，但并不是预后独立危险因素[14-15]。但也研究认为脉管浸润是胃癌预后重要预测指标[16-17]。CHEN等[18]研究表明脉管侵犯是胃癌术后复发和生存独立危险因素。肿瘤神经周围浸润定义为局部周围神经的被膜间隙中存在肿瘤细胞。ZHANG等[19]研究报道神经浸润影响胃癌患者总生存期和无复发生存期。近年来有研究认为周围神经浸润是一种独特的病理特征，可能是除局部浸润、淋巴、血行和腹膜播散之外的重要转移方式[20]。有研究报道神经元和癌细胞之间存在互趋性和旁分泌相互作用，促进肿瘤细胞的生长、存活和转移[21]。也有研究报道肿瘤微环境的神经浸润引发的炎症反应介导肿瘤形成中的免疫逃逸[22]。发生神经浸润提示肿瘤可能具有更强的侵袭性，与淋巴结转移、肿瘤浸润深度和血管侵犯显著相关，是预后不良的标志[16，23]。在我们的研究中，脉管侵犯和周围神经浸润与老年胃癌患者的预后不良相关，是其预后独立危险因素。

CEA、CA125、CA19-9和AFP是常见的胃肠道肿瘤标志物[24-25]。既往研究表明它们可能与术后复发相关。我们的研究结果显示，虽然CA125、CEA、CA19-9、AFP都与老年胃癌患者预后相关，但只有CA125是患者预后的独立危险因素。有研究报道CA125通过诱导NK细胞功能的衰减和Treg的富集，以促进癌细胞的免疫逃避[26]。CA125水平升高预示较高的病理分期、周围神经浸润、肿瘤分化不良，患者面临更高的复发和腹膜转移风险[27-29]。

第8版美国癌症联合会指南建议胃癌患者至少需要清扫16个淋巴结才能减少分期迁移，提高N分期的可靠性[30]。然而，老年患者肿瘤预后与青中年患者有一定差异，淋巴结切除策略仍存在争议。史征等[31]报道在老年Ⅲ～Ⅳ期患者中，第14v组淋巴结转移情况不是患者预后独立危险因素，但在小于65岁患者中提示预后不良，建议进行该区域淋巴结清扫。杨鹏等[32]报道切除超过16枚淋巴结并不能使患者获益，而胃体部肿瘤切除超过30枚的淋巴结的患者预后更差。ORMAN等[33]多中心研究结果显示超过16个淋巴结切除可能增加死亡风险。可能的解释是，清扫更多的淋巴结可能导致更大的手术创伤、更长的手术时间和更多的术中出血。与之一致的是，在我们的研究中，与清扫不足16枚淋巴结的老年胃癌患者相比，清扫更多的淋巴结并不能带来更好的生存获益。因此，对于老年患者群体，可能应该制定更合理的淋巴结清扫策略。

本研究存在一定的局限性：①本研究是单中心回顾性研究，需要更多的多中心样本以验证我们的结论；②部分指标如肿瘤标志物异常项病例数较少，可能在分析时存在一定的偏倚；③本研究缺乏有关疾病特异性生存期、无病生存期以及术后并发症的相关数据。

综上所述，术前血清CA125水平、肿瘤大小、术中出血量、T分期、N分期、脉管侵犯、周围神经浸润是老年胃癌根治术患者的重要预后指标。术前CA125升高和肿瘤直径超过4 cm可能预示患者预后不良。对于老年胃癌患者，手术中应尽量减少术中出血，避免过度清扫淋巴结。