成人型卵巢颗粒细胞瘤的诊治研究进展

李 冉,朱建波,李德志

卵巢颗粒细胞瘤(granulosa cell tumour,GCT),又称卵巢粒层细胞瘤,是一种罕见的卵巢癌的亚型,起源于卵巢的性索间质组织,占所有卵巢肿瘤的2%～5%,分为成人型和青少年型。其中成人型卵巢颗粒细胞瘤(adult granulosa cell tumor, AGCT)较为常见,占GCT的 95%,阴道流血、腹痛、腹胀是常见症状。多数GCT发病初诊时为Ⅰ期,主要表现为良性或低度恶性,复发率低,复发时间长。诊断时需与其他的性索间质肿瘤及卵巢癌等进行鉴别。早期治疗以手术为主,对晚期和复发患者可考虑化疗、放疗、内分泌治疗及手术挽救治疗。由于AGCT高发于50～55岁的绝经前后的妇女,且无成熟的治疗规范,目前引起临床的高度关注。本文通过对AGCT的诊断及治疗进展进行综述,旨在对临床诊治提供借鉴。

1 诊断方法

1.1 临床表现及实验室检查 GCT根据组织学和临床表现分为AGCT和青少年型GCT[1]。 AGCT起源于正常的排卵前颗粒细胞(GCs)的增殖,并保留了这些GCs的一些特征,能够合成雌激素。绝经前的AGCT患者通常表现为不规则阴道出血、闭经和少见的不孕症。绝经后AGCT患者多表现为异常阴道出血伴有单侧卵巢肿块,少数患者可并发子宫内膜癌[2]。另外,也可出现其他与雌激素相关的更多症状,如多毛等[3]。

抑制素是一种较广泛应用于检测GCT的多肽激素,其中,抑制素A在性索间质分化最具特异性的,有助于区分颗粒细胞肿瘤与其他非性索间质分化的肿瘤。若肿瘤治疗有效,抑制素可随肿瘤体积缩小呈持续性下降,甚至降至正常,同时可在临床病灶复发前检测到其再次升高[4]。另外,GCT患者的抗缪勒氏管激素(AMH)水平较育龄妇女及其他卵巢肿瘤患者明显升高,且特异性高,是目前GCT较理想的肿瘤标志物,CA125可能对GCT患者的监测有帮助,特别是在存在转移的情况下[5]。

1.2 影像学改变 由于原发性AGCT的组织学表现和肿瘤细胞的排列特点,不同的影像学检查显示出多种影像学表现。超声、CT扫描或磁共振成像(MRI)可显示单侧卵巢引起的大的、间隔性囊性或实性肿块[6,7]。盆腔腹膜、腹膜和腹膜后转移淋巴结MRI影像特点为边界清楚,圆形或分叶状,多房囊性或实性的较大病灶。此外,还经常表现出内出血和海绵样多囊性成分[8,9]。图像形态本身缺乏特异性,因此,有作者研究后提出增强CT联合MRI诊断的准确率较高,优于单纯应用增强CT和MRI检查,且与病理结果一致性较好[10]。

18F氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET )在AGCT检查中的意义有待进一步认识。大多数复发病灶显示中度FDG摄取,转移病灶的FDG变化较大。有研究认为,颗粒细胞瘤的实性和囊性成分可能对显示剂吸收存在差异[11]。也有学者研究发现,FDG-PET对AGCT患者腹膜转移病变的良恶性鉴别有重要意义[12]。提示临床,FDG-PET对AGCT复发及腹膜转移的诊断有一定帮助。

1.3 病理及分子病理诊断 AGCT的组织学特征是存在较小、圆形、椭圆形、苍白的细胞,有咖啡豆样核,颗粒细胞呈纵向核沟。特征是存在凹槽或“咖啡豆”状的核,称为Call-Exner体,表现为颗粒细胞在充满嗜酸性液体的空间周围的环状排列。多项研究已经证实,在30%～60%的AGCT患者组织细胞中可发现小面积的液体和细胞碎片,周围被分化良好的颗粒细胞包围[13,14]。有研究发现,基因突变在AGCT的鉴别诊断中非常重要[15]。有85.7%的AGCT中存在Foxl2(c.402C>G, p.C134W)突变,与其他卵巢性索间质肿瘤(卵巢纤维瘤、卵泡膜纤维瘤及支持-间质细胞瘤)相比,Foxl2突变在AGCT中明显增高[16]。另有研究发现,94.6%的AGCT存在 F0XL2 P.C134W突变,认为F0XL2突变可以作为 AGCT诊断的分子靶标,且证实AGCT有较高F0XL2突变率(61%～95%)[17,18]。说明F0XL2突变对AGCT的确诊有重要意义。

免疫组化在AGCT诊断和鉴别诊断中有重要作用[19]。细胞角蛋白型中间丝的免疫细胞化学染色对区分颗粒细胞和上皮细胞有帮助,因为前者多为阴性,而后者可能呈阳性。神经内分泌标志物如突触粒蛋白和嗜铬粒蛋白均为阴性[4]。有学者研究发现,临床应用的其他卵巢性索间质肿瘤免疫组织化学标记物(包括 Inhibin、CD99、calretinin、WT1 和 melan-A)对AGCT的鉴别诊断也有一定帮助[14]。

1.4 鉴别诊断 卵巢性索间质肿瘤包括多种具有不同临床病理特征和生物学行为的肿瘤,形态上存在多样性,而且会出现组织学和形态学上重叠,其具有一些共同的形态学和激素特征,包括雌激素和抑制素的合成。临床研究发现,术前对AGCT鉴别存在一定难度,最终确诊有赖于病理及分子病理学检查。另外,发生以下情况也需与AGCT鉴别:(1)同步卵巢癌和子宫内膜癌;(2)原发卵巢癌伴子宫转移;(3)原发子宫内膜癌伴卵巢转移等。这属于子宫内膜增厚一类肿瘤。临床研究认为,行子宫内膜活检是诊断AGCT必要选择,可鉴别并排除伴随的腺癌[21]。另外,卵泡囊肿及其他卵巢的囊性病变也需要和囊性的GCT进行鉴别,以雌激素、抑制素A、抑制素B、AMH及CA125等作为不同敏感性和特异性的GCT的肿瘤标志物,对AGCT的鉴别也有一定意义[22]。 且怀疑AGCT存在远处转移时,需要进行局部活检结合病理检查进行明确[23]。

2 治疗进展

2.1 手术治疗 AGCT初次诊断时有90%处于早期阶段,即Ⅰ期,以手术治疗为主。根据临床分期、患者年龄及是否有生育要求来决定具体手术方式及术后是否需辅助治疗。对于Ⅰa期有生育要求的患者,因其对侧附件无病变,切除患侧附件后可长时间无瘤生存,加之切除无瘤子宫及对侧附件对预后无改善,应仅行患侧附件切除,术后密切随访,辅助治疗获益有限[24],一侧卵巢切除后的AGCT妇女仍可以进行自然妊娠[25]。因5年生存率可随分期提升及残存的病灶而显著下降,因此对于Ⅰa期以上(包括Ⅰb.Ⅰc.Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期)患者,无论其年龄大小、是否有生育要求,均应行肿瘤细胞减灭术,术后辅以化疗。目前,对于Ⅰa期无生育要求的患者是否保留对侧附件及无瘤子宫仍有争议,多数学者认为,对于年龄大于40岁、无生育要求的患者可行全子宫+双附件切除术[26]。

鉴于AGCT系低度恶性肿瘤,早期罕有淋巴结转移[27],有学者认为,早期 AGCT分期手术中行盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫对于肿瘤的复发意义有限,初治患者全面分期手术时可不予淋巴清扫[28]。但目前对早期AGCT的淋巴结清扫范围尚无统一认识,有待于更深入的研究。

2.2 放疗和化疗 目前,进展期和复发期的AGCT治疗方法有限,尚无标准的治疗方案[29]。有研究发现,卡铂和紫杉醇联合化疗的反应率为54%。博莱霉素、依托泊苷和顺铂治疗的应答率为71%,而单药紫杉烷类应答率仅有37%[30]。腹腔内热灌注化疗在治疗AGCT腹膜广泛转移有较好疗效。放疗可能延长无病生存期,但对长期生存期的影响尚不清楚[31]。

2.3 其他治疗 AGCT是表达雌激素和孕激素受体的激素依赖性肿瘤[32]。因此,内分泌治疗已成为AGCT的一种治疗选择。选择性雌激素受体拮抗剂、芳香化酶抑制剂、促性腺激素释放激素激动剂和孕酮已被用作潜在的治疗复发性AGCT患者的手段。多项研究发现,使用雄激素受体拮抗剂联合治疗复发AGCT患者有一定疗效[32,33]。

贝伐珠单抗是一种抑制血管生成的VEGF抑制剂,被广泛应用于各种妇科癌症,如卵巢癌、腹膜癌及宫颈癌等[34],是一种极有潜力的靶向治疗药物。 Färkkilä等[35]研究发现,AGCT患者的血清VEGF水平显著升高,并且AGCT肿瘤的免疫组化染色也显示VEGF受体2型明显升高。Tao等[36]研究发现,仅使用贝伐单抗治疗AGCT患者,治疗客观缓解率(ORR)为38%,疾病控制率(DCR)为63%,表明抗VEGF治疗GCT肿瘤有一定疗效。

有学者对5例复发性GCT患者(4例成人型和1例青少年型)进行研究,所有患者均参加了帕博利珠单抗治疗肿瘤的Ⅱ期篮子试验。结果发现,与之前采用的全身治疗相比,帕博利珠单抗的控制时间更长,患者耐受性好,且无3级或4级治疗相关的不良反应发生[37]。以上均证明,免疫治疗在AGCT治疗中有一定作用,对其是否存在预测因素有待进一步研究。

2.4 端粒生物学对AGCT复发的治疗 一项回顾性分析显示,肿瘤分期是影响AGCT患者生存的主要预后因素[38]。有学者研究发现,早期AGCT患者5年相对生存率大于90%,Ⅱ期和Ⅲ期患者5年相对生存率分别为55%～75%和22%～50%[39]。AGCT患者治疗后复发时间为4～ 8年,但肿瘤细胞分化低、术中瘤体破裂、高核分裂像则是AGCT远期复发的高危因素[39]。一项大型队列研究发现,AGCT中位复发时间为7.2年,但AGCT即使在诊断后30～40年也有复发可能,特别是对存在分期晚(IC期以上)、肿瘤直径 >10 cm、术中瘤体破裂及未达到R0切除等高危因素的患者,需要终身随访[40]。AGCT复发部位多见于腹盆腔,远处转移可能出现在肺、肝、脑、骨、横膈膜、肾和肾上腺等部位[41,42]。一项对70例AGCT复发患者的研究发现,超过71%的复发两次,49.9%的患者复发3次以上,有50%的患者在首次复发时已证实为多灶性和远处转移,转移部位多在腹部或盆腔及肝脏[43]。

最新研究发现,通过细胞循环肿瘤DNA(ctDNA)及数字PCR新技术应用,可以发现特异性FOXL2突变[44]。有学者发现, 在35%的原发性AGCT患者和19%的复发患者的ctDNA中均发现了FOXL2突变,说明这种突变在较大肿瘤患者的血浆中更容易发现[45]。另有研究发现,端粒酶反转录酶(TERT)基因 C228T启动子突变在卵巢癌和AGCT中最为常见,证实了在AGCT中端粒酶是通过TERT C228T启动子突变激活的[44]。尽管可能存在替代的端粒酶激活的方式,但TERT激活可能在AGCT的复发中发挥作用,在AGCT患者中,TERT C228T启动子突变的患者预后往往较差。因此,端粒生物学可能对AGCT的诊治进展起重要作用。还有研究使用全基因组测序发现,在10个AGCT样本中的5个样本在C228T处有一个新的TERT启动子突变。也有学者认为,与原发肿瘤相比,复发性AGCT中TERT C228T启动子突变的频率更高[46]。该研究结果与文献[47]研究结果一致。Kim等[48]通过全基因组测序发现AGCT可能与家族遗传史有关。

总之,AGCT临床少见,且无成熟的治疗规范。根据国际妇产科联合会(FIGO)分类,多数GCT发病初诊时为Ⅰ期。诊断时需要与性索间质类肿瘤及卵巢癌等进行鉴别,影像学检查无特异,确诊靠病理诊断。早期治疗以手术为主,Ⅰ期肿瘤术后通常无需后续治疗(有危险因素者除外),定期复查即可。对晚期和复发患者可以考虑化疗、放疗、内分泌治疗及手术挽救治疗等综合治疗。研究发现,AGCT患者多存在FOXL2基因突变,所以对FOXI2基因突变的相关研究将成为AGCT研究的重要方向。

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