海南姜科植物药用价值研究进展

2024-03-25刘小飞林开文

海南医学院学报 2024年5期

刘小飞，林开文

（1.海南省妇女儿童医学中心药学部，海南海口570312；2.海南医学院儿科学院，海南海口571199）

传统中药自古以来就被人类信赖并被用于预防和治疗各种疑难杂症，在改善人类的健康方面发挥了重要作用，现今随着人类对中药的有效性和安全性的认识普遍提高，具有多组分、多靶点的协同效应的植物源性的民族医药被广泛研究其配伍规律，药理活性成分和潜在治疗机制以期更好地评估对疾病的疗效。随着中医药的研究和临床实践，中医药在治疗疾病中较西药治疗疗效独特且不良反应小的优势逐渐被人们所知，姜科植物的药理药效就是一个重要的实践认识［1］。海南省位处热带区域，植物医药多样丰富。中国四大南药，槟榔、巴戟天、益智仁、砂仁，海南就主导90%以上的产量，而以益智仁和砂仁为代表的姜科植物两味药更是占据四大南药中的“半壁江山”，重要的是在2020 年版的药典中记载入药的姜科植物，海南基本均有种植，这表明研究姜科植物的药理活性化学成分和潜在疾病疗效作用机制上具有地区和资源优势［2］。这对姜科植物的研究能更好地推动海南姜科植物的作一概述小结，为海南姜科植物的开发、研究和临床疾病治疗用药提供思路。种植产业，增加其产品附加值。综上，本文就以海南姜科植物在相关疾病中的研究

1 海南入药姜科植物资源

姜科，单子叶植物芭蕉目的一科，具有水平或块茎根茎的多年生芳香草本植物，多叶或只开花。由约50 多个属，1 600 种组成，主要分布在热带和亚热带地区，目前在中国发现大约有20 属物种，其主要生长在中国东南部和西南部［3］。在2020 年药典一部药材和饮片部分记载以姜科植物入药的药材共有数十种，经过分析发现海南主产的姜科属植物主要包括，姜黄（Curcuma LongaL）姜黄的干燥根茎、莪术（Curcuma phaeocaulisVaL）蓬莪术的干燥根茎、郁金（Curcuma wenyujinY.H.Chen et C.Ling）温郁金的干燥块根、益智（Alpinia oxyphyllaMiq）姜科植物益智的干燥成熟果实、草果（Amomum tsao-koCrevost et Lemaire）草果的干燥成熟果实、草豆寇（Alpinia katsumadaiHayata）草豆蔻的干燥成熟种子、高良姜（Alpinia officinarumHance）姜科植物高良姜的干燥根茎、红豆蔻（Alpinia galangalWilld）大高良姜的干燥成熟果实、海南砂仁（Amomum longiligulareT.L.Wu）海南砂仁的干燥成熟果实、姜（Zingiber officinaleRosc）姜的新鲜根茎，此外不在药典收载的入药的姜科植物，海南也有种植［2］。可见海南姜科植物资源丰富，并且国内外的研究表明，海南现有的主要姜科植物的有效活性成分具有潜在的研究和药食价值，见图1。

图1 海南主要姜科属植物活性成分与药效价值Fig 1 Active ingredients and pharmacological value of the main ginger plants in Hainan

目前以姜科植物为研究对象并已知的具有药理活性的化学成分，主要有挥发油、黄酮类、二苯庚烷衍生物、类黄酮、萜烯类、多糖等化合物成分［4］。挥发油类物质广泛存在于芳香类植物源性医药中，在姜科植物常见于姜黄、莪术、益智、高良姜、草果、豆蔻类等。挥发油的存在使得姜科植物在驱蚊、止呕、炎症等疾病中发挥作用［5-7］。黄酮类化合物是中草药化学成分中常见并有效治疗疾病的活性成分之一，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等作用。在姜科植物中，广泛存在的黄酮类化合物成分，或许是姜科植物自古以来就被人类得以治疗众多疾病的原因之一。而类黄酮，萜烯类，二苯基庚烷类拥有酚羟基等抗氧化结构，这使得其功能上具有抗氧化、清除自由基的功能，且大量研究也证明了这点［8-10］。基于此，本文综合了国内外对部分姜科植物药理活性成分在相关疾病中的研究，探讨姜科植物有效活性成分与疾病靶点的关联，提高普通民众和科学研究者对海南姜科植物强大的药理活性成分的认识，为今后海南姜科植物进一步探索治疗相关疾病或机体紊乱提供研究方向。

2 基于姜科植物药理活性的药用价值

2.1 消化系统相关疾病

尽管在临床上，诊断、预防和治疗消化系统相关疾病方面已经取得了重大进展，但它目前仍然是一个主要的健康问题，在中国，消化系统疾病中的胃肠疾病的发病率已经达到了20%左右［11］。轻微的疾病如胃食道反流、腹泻、消化不良等，而严重的则表现为胃肠溃疡、胃肠道出血甚至是胃肠癌症等。姜科植物自古以来就被用于胃肠疾病的治疗，现代药理学研究证明，姜科植物所含活性化合物具有强效抗炎、抗氧化、抗癌和免疫调节特性可能是对抗各种胃肠道疾病潜在药效机制。目前的研究中姜科植物，已发现有多种活性成分通过抑制炎症和氧化应激和感觉神经末梢受体激活等药效作用来治疗和预防胃肠炎症相关疾病［12-14］。在前期的研究发现高良姜黄酮组分和二芳基庚烷组分别能在TLR4/NF-κBp65/COX-2 通路和TRPV1 受体途径上起到抗乙醇性/醋酸性胃黏膜损伤并保护胃黏膜细胞凋亡损伤［13-15］。高良姜素也已被证明对胃癌细胞具有抗癌特性，其作用与调节STAT3/ROS 轴、泛素羧基末端水解酶同工酶L1（Uch-L1）和谷胱甘肽s -转移酶P（GSTP）诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖有关［16］；姜黄30%乙醇提取物通过改善氧化应激和降低炎症反应能够减轻急性反流性食管炎大鼠的食道组织损伤，且姜黄中的姜黄素降低NF-κB 活化、氧化应激和内质网应激保护伊立替康所致肠黏膜损伤、对实验性应激性胃损伤具有减少溃疡面积和维持黏膜完整作用，其机制与内源性前列腺素、辣椒素敏感传入神经释放的CGRP 等神经肽以及神经末梢上的辣椒素受体TRPV1 激活有关［17-19］；含有草果成分的草果四味汤散通过改善SDD 模型所致肠道菌群的破坏，调节肠道菌群调节脾虚泻［20］；砂仁中的挥发油成分可提高ZO-1 和occludin 蛋白表达，调节肠道菌群，通过肠肝轴抑制非酒精性脂肪性肝病，而对砂仁多糖摄入可以在一定程度上改善溃疡性结肠炎的程度；研究发现在幽门螺杆菌感染炎症、肠化生中，莪术二萜可阻断NF-κB 信号通路，有效减少幽门螺杆菌诱导的促炎细胞因子的分泌［21，22］。在癌症方面，姜黄素具有多种途径来抑制胃癌的发展，如DNA 甲基化、组蛋白修饰、核因子红细胞相关因子2，抑制JAK/STAT3 信号通路激活等［23，24］；莪术中β-榄香烯抗胃癌转移与包括调节FAK/紧密连接蛋白-1 通路、调制所述miR-1323/CBL-B/EGFR 信号传导轴信号转导等有关［25，26］；益智仁提取物能够介导抑制 PI3K/Akt 通路促进肝细胞癌（HCC）凋亡［27］；砂仁总黄酮、挥发油也能有效抑制MFC 细胞的增值，促进凋亡［28］。上述研究证明了姜科植物在对消化道疾病中确切的药效，特别是对十大癌症致死率排名第二、第三的胃癌、肝癌的疗效的有效性，这为开发具有抗胃癌、肝癌药物提供了实验基础。此外，潜在性地将姜科植物有效成分与消化系统癌症疾病的化疗药物的联合用药会具有更好的潜在性、可用性和目的性使降低癌症的发病率、复发率和副作用，除上述提及到的研究外，如姜黄素具有逆转对人结肠癌细胞系HCT-8/5-FU 的多药耐药性的能力、莪术醇能抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（AKT）途径，提高胃癌细胞对顺铂化疗的敏感性起到抗癌作用等药效［29，30］。

2.2 癌症疾病

临床上将肿瘤定义为人体、动物器官组织细胞在负面的内外源性的诱导下，从本身机体对细胞正常生长调控转变为异常调节并在基因水平上，促使机体的某些器官或部位发生异常组织增生及不正常的分化而产生类似瘤状物的新的组织。在近年来的相关报道中姜科植物在抗癌研究的药效的有效性和相关机制被广泛研究，包括但不仅限于前面所提到的消化系统的癌症，也包括乳腺癌、肺癌，肝癌等死亡率较高的癌症。Li 等［31］发现高良姜挥发油显着抑制异种移植小鼠的肺癌生长；随后Zhang等［32］发现草豆蔻中的山姜素能够通过介导ROS/NF-κB/HIF-1α 轴依赖机制抑制乳腺癌的生长。此外高良姜中的高良姜素的抗癌活性在许多研究中被报道如介导p38 和AKT/NF-κB/mTOR 信号通路的调控，抑制喉癌、通过上调Bax 蛋白、P53 依赖的内源性凋亡途径、上调DR5 蛋白，使caspase-3 和caspase-7 裂解水平升高并降低Akt 和p70S6K 的磷酸化水平等方式诱导诱导卵巢癌细胞凋亡［33，34］。姜黄以显著的抗癌活性也得到了广泛的研究。Zhang等［35］研究发现姜黄素通过降低ERK2 和Jun 基因的mRNA 表达水平，抑制ERK 和c-jun 的磷酸化进而抑制子宫内膜癌细胞增殖、通过下调LEF1 和下调MIR-19A 调节的CTGF 和上调CDKN1A 表达来发挥其对肝细胞癌肿瘤发生的保护作用［36］。有证据表明益智果实的乙醇提取物对乳腺癌细胞系、宫颈癌细胞系、肺腺癌细胞系、肝癌细胞系、胃癌细胞系和结肠癌细胞系均表现出较强的抗癌活性［37］；此外豆蔻素的抗癌活性的发现也为姜科植物抗癌作用提供了基础，有研究发现豆蔻素介通过caspase-3/7和caspase-9 激活、PARP 切割和Mcl-1 表达下调并下调p-mTOR 和p-4EBP1 的表达水平抑制人肺腺癌A549 细胞和人鼻咽癌HK-1 细胞的转移并诱导细胞凋亡［38］。众所周知，姜科植物中的活性成分生物利用度和在血浆中的溶解度较差，而在抗肿瘤研究中不乏出现以运用纳米技术（如纳米悬浮液、胶束、纳米粒、纳米乳剂）、脂质体制剂、结合复合物等方式改变药物传递系统提高溶解度［39］。因此这些方法可为姜科植物在肿瘤疾病或者其他疾病中的生物利用和药效发挥的提高提供了理论基础。

2.3 神经退行性疾病

神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森氏病和小脑萎缩症等，是一系列以神经细胞死亡导致大脑结构，神经元结构和功能逐渐丧失为特征的疾病。氧化应激反应的激活是众多神经退行性疾病的共同特征，姜科植物因其某些活性结构的抗氧化的特性注定了具有治疗神经退行性疾病的药效活性。研究发现姜黄素通过调节多种信号通路在神经退行性疾病中发挥积极的神经保护作用，如姜黄素治疗通过减少前额叶皮层神经炎症和氧化应激以及增加活的前额叶皮层神经元细胞数量来改善小鼠的空间工作记忆和焦虑样行为等［40］；高良姜素可恢复Aβ 抑制的细胞有丝分裂和类器官生长而高良姜素的作用被有丝分裂抑制剂阻断［41］。这表明高良姜素可能通过调节线粒体功能失调和线粒体吞噬治疗阿尔茨海默病作用，此外高良姜素通过介导Nrf2/Keap1 途径抑制神经元变性的能力［42］。这提示着高良姜素可能是潜在的治疗帕金森病的药物；益智仁能够介导PI3K/Akt 途径抑制氧化应激并增加线粒体膜电位抑制细胞凋亡改善AD［43］。脑缺血再灌注损伤早期的主要细胞凋亡，研究发现益智仁对大脑中动脉短暂性闭塞（MCAO）后3 天线粒体中通过抑制细胞色素C（CytC）、Smac/Diablo、凋亡诱导因子（AIF）从线粒体释放到胞浆而对线粒体相关的细胞凋亡具有神经保护作用［44］。由此推测某些姜科植物成分在治疗神经退行性疾病中具有有效的药效作用，具体表现在抗氧化、抑制神经元变性、抗抑郁和抗炎作用等特性。

2.4 其他疾病

随着人类对姜科植物药效的逐渐认识，基于药理活性，其药用价值也不仅仅趋向于作为用于消化系统疾病、癌症治疗和神经性疾病等途径体现，近年来姜科植物也已然成为具有巨大潜在能力的植物源性候选药物。肺损伤，研究发现砂仁精油可通过TLR4/MyD88/NF-κB 途径改善脂多糖诱导小鼠的急性肺损伤中的炎症和氧化应激作用，莪术中的姜黄素和姜黄醇过自噬机制介导的减少胶原沉积而起到减轻肺纤维化，此外豆蔻素靶向髓细胞分化因子MD2 或选择性抑制p38 的激活来预防内皮屏障功能障碍减轻lps 诱导的肺损伤、介导于MyD88和TRIF 的TLRs 通路抗炎症机制［45-47］。血管性疾病、糖尿病及相关疾病：Abukhalil 等［48］发现高良姜素能够调节氧化应激、炎症和细胞凋亡来减轻糖尿病心肌病、Kalhotra 等［49］发现单独或与胰岛素组合使用高良姜素可降低糖尿病患者的血糖水平并改善骨骼肌健康，延缓糖尿病的发展；砂仁黄酮类成分、萜类化合物在体内、外均表现出良好的抗氧化和降糖活性；此外还发现姜黄素在心肌梗死、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、脑卒中和糖尿病心血管并发症等心血管疾病中具有潜在的疗效［50］。疼痛：大量的研究表明，姜科植物具有抗疼痛的药效，能在抗炎镇痛方面起到潜在治疗作用，前期研究发现高良姜黄酮类化合物及二苯基庚烷类能够对抑制TRPV1 途径抗乙醇诱导的急性胃黏膜损伤的炎性疼痛［14，15］；高良姜素对骨性关节炎引起的疼痛也有一定的抑制作用的药效［51］；此外姜黄素能够减轻术后疼痛、内脏痛和糖尿病痛敏反应［52］。衰老：衰老的大脑会出现线粒体功能障碍和以ATP 形式存在的能量供应的减少等现象，而有研究表明姜黄素通过调节核因子PGC1DNA 蛋白介导改善速衰老小鼠线粒体膜电位和ATP，并恢复线粒体融合，减轻小鼠卵巢衰老、升级胚胎发育、改善卵巢激素促进卵母细胞成熟和受精、提高SIRT1和SIRT3基因的表达及降低与衰老相关的氧化应激和细胞死亡［53，54］；也有研究证明益智仁提取物显着降低了D-半乳糖诱导大鼠衰老胶原沉积和纤维化，改善心脏纤维化，抑制心脏肥大信号机制以减轻心室肥大，这表明智仁提取物可能是预防与衰老相关的心脏纤维化的潜在治疗剂，并且发现通过激活长寿因子SIRT 1 和通过 PPARα/PGC-1α 的激活促进SIRT1介导的功能抑制衰老大鼠心肌细胞凋亡［55，56］；此外姜黄处理的老年大鼠前额皮质（PFC）和基底外侧杏仁核的CA1 和CA3 区域（BLA）的锥体神经元的树突棘密度和树突长度显着增加［57］。这表明姜黄能够在改善边缘系统和识别记忆的神经元形态恶化的衰老过程。

3 问题与展望

随着人类对中医药的保健、预防和治疗疾病的安全、有效性的认识的普遍提高，尤其在抗击新冠肺炎疫情以来，中医药的运用和确切的疗效，更进一步地证明中医药在防治疾病的特色优势。上述的众多研究证明了药用姜科植物在相关疾病研究中的疗效，包括但不限于上述所列出的研究，见图2。这为姜科植物作为医药补充剂的后续研究和开发提供了大量的基础理论和研究方向。综上所述，姜科植物是一类具有在临床上有效发挥抗众多疾病的药食同源的植物，针对于它们的药效成分，建议进行进一步的分离和临床研究分析，以确证姜科植物的有效成分及靶向治疗机制途径为探索姜科类作为植物源性药物在保健、预防和治疗的远大前景提供研究基础和理论依据。海南作为中国唯一的热带省份，有着丰富多样的热带药用姜科植物资源，在植物源性药物的开发利用和资源的经济发展的物质基础的基础下，研究姜科植物药用价值，在疾病疗效中确定疾病治疗有效组分和靶点，结合海南省以南药资源促进经济发展的物质基础和热带植物开发利用，为海南姜科植物的开发、研究和临床疾病治疗用药提供思路，进一步为海南姜科植物的有效利用和开发提供依据与保障，推动海南姜科植物的保护和产业种植，增加植物源性姜科药物产品的附加值。