从“肥胖不孕”探讨肥胖对多囊卵巢综合征的影响

申航旗,何燕南

(1.天津中医药大学第一附属医院妇科,天津 300193;2.国家中医针灸临床医学研究中心,天津 300193)

中医的“肾主生殖”学说指出,肾气的盛衰直接主宰着生殖活动,而其他脏腑、经脉、气血的协调对生殖活动的影响同样具有不可忽视的重要性。清代名医傅山所著的《傅青主女科》一书,提出了“肥胖不孕”的观点,“妇人有身体肥胖,痰涎甚多,不能受孕者……谁知是湿盛之故乎……而肥胖之湿,实非外邪,乃脾土之内病也……夫脾本湿土,又因痰多,愈加其湿。脾不能受,必浸润于胞胎,日积月累,则胞胎竟变为汪洋之水窟矣。且肥胖之妇,内肉必满,遮隔子宫,不能受精,此必然之势也。”认为妇女体质肥胖,湿邪内阻,痰涎壅盛,脾失健运,水液运化失司,阻碍肠胃,痰湿浸淫胞胎,则无法摄精成孕;并且肥胖者,内肉遮隔子宫,亦难以受精成孕。

随着社会的进步和人们生活方式的演变,以及生活压力的增加,以高雄激素、持续性无排卵或者卵巢改变等为主要的临床表现[1]的多囊卵巢综合征(Polycystic ovarian syndrome,PCOS)已经成为妇科常见疾病之一,并且其中有30%～80%的患者肥胖[2]。目前,肥胖或胰岛素受体内在缺陷引起胰岛素抵抗(Insulin resistance,IR)已被认为是PCOS最重要的病机。因为肥胖会进一步加重患者机体代谢及内分泌失调,加重脏器受累程度,所以肥胖型PCOS较非肥胖型PCOS预后相对更差[3]。并且肥胖可通过代谢紊乱或氧化应激等[4]引起PCOS,而PCOS又会增加患者肥胖的发生率,导致肥胖与PCOS的相互作用形成恶性循环。因此,生活方式的改变以及体重长期管理对于PCOS的影响已引起全球关注。

现代医学针对PCOS主要对症给予药物治疗,以促排卵、调节月经周期、增加胰岛素敏感性为主,在一定程度上可改善卵巢功能,调整月经,增加受孕机会,但是在长期的治疗过程中,存在一定不良反应[5]。近年来,越来越多的研究表明中医药治疗PCOS具有显著的优势。《傅青主女科》是清代名医傅山根据自己长期临床经验所著妇产科专著,其中关于“肥胖不孕”的概括与现代PCOS的病机特点相吻合,在临床上得到了广泛运用。本研究从“肥胖不孕”方面论述肥胖在PCOS中的影响,以期为肥胖型PCOS的中医治疗提供理论依据及诊疗新思路。

1 肥胖与PCOS的相关性研究进展

现代病理研究大多认为IR和高胰岛素血症是导致PCOS患者发生病理改变的主要原因。而肥胖使性激素结合球蛋白(Sex hormone binding globulin,SHBG)、生长激素和胰岛素样生长因子结合蛋白降低,瘦素水平升高[6],使得胰岛素和雄激素水平进一步升高。故肥胖可通过内分泌机制扰乱神经内分泌及卵巢功能而使排卵稳态下降,从而引起排卵障碍[7]。

1.1 胰岛素抵抗 随着腹型肥胖的出现,脂肪细胞的肥大和内脏脂肪的增加导致胰岛素调节糖代谢的能力降低,从而引发高胰岛素血症[8]。当受到促黄体生成素(Luteinizing hormone,LH)的刺激时,大量胰岛素能够刺激卵泡膜细胞的雄激素合成,从而抑制肝脏SHBG的生成,导致卵巢雄激素的增加。随着雄激素水平的升高,内脏脂肪沉积加重,从而引发了IR和高胰岛素血症,同时刺激卵巢和肾上腺产生雄激素。并且LH分泌过多,会导致卵泡发育受损,导致临床上常见的排卵障碍和月经异常[9]。

1.2 高雄激素血症 肥胖型PCOS患者通过高胰岛素血症和过量的LH 的刺激卵泡膜细胞,使雄激素增加,加剧高雄激素血症[10]。并且肥胖会降低SHBG的浓度,使游离雄激素水平进一步升高,并加速睾酮的合成。但外周脂肪组织雄激素芳构化程度升高,使得雄激素向雌激素转化率降低,从而导致雌激素含量降低,致使卵泡闭锁并最终导致毛囊早期衰竭[11]。同时高雄激素血症也有抑制芳香化酶的作用,加重恶性循环[12]。有实验表明,肥胖大鼠的血清雌激素水平的降低同时会伴随窦状卵泡凋亡数量的增加,从而使成年雌性大鼠的生殖能力下降[13]。

1.3 脂肪因子 脂肪组织作为内分泌器官,分泌多种生物细胞活性因子,称为脂肪因子,包括瘦素、脂联素(Adiponectin,APN)等。不仅参与机体代谢的调控,同时也在许多生理事件中发挥重要作用,如生殖、免疫反应等。瘦素作为常见的脂肪因子,与脂肪组织的质量有关,并且在腹型肥胖者中含量丰富。瘦素水平过高会影响颗粒细胞的类固醇生成途径,并且以剂量依赖的方式影响雌激素和孕激素的产生,阻碍优势卵泡的发育、成熟和排卵[14]。研究表明,相较于正常女性,肥胖女性的APN水平显著降低,而APN作为一种重要的抗炎脂肪因子,不仅能够抑制LH和促性腺激素释放激素的释放,还能够降低甘油三酯(Triglyceride,TG)的积累,从而提高胰岛素的敏感性[15]。

1.4 炎症因子 肥胖型PCOS患者机体内过多的游离脂肪酸可能对生殖组织产生毒性作用,导致循环过程中C反应蛋白(C-reactive protein,CPR)的水平升高,从而导致卵泡液中乳酸和TG的浓度上升,以及促炎性因子和氧化应激相关基因的表达增强,造成持续的细胞损伤和慢性低度炎症状态,最终导致卵母细胞在内的多种细胞类型的凋亡[16]。因此炎症介质引起的着床环境的变化可能会导致子宫内膜容受性受损,造成胚胎着床率下降,最终导致PCOS患者生育能力下降[17]。此外,伴随着肥胖,PCOS患者血清中的肿瘤坏死因子、CPR和淋巴细胞等炎症因子的循环水平和卵巢组织的炎症浸润也较高[18]。因此有研究认为炎症反应是PCOS内分泌紊乱和IR的关键环节,并加重IR,使代谢紊乱和卵巢功能障碍进一步加重,形成恶性循环[19]。

2 “肥胖不孕”学说对现代女性PCOS治疗的指导意义

2.1 基础理论 体型肥胖者,通过脂肪细胞的肥大和内脏脂肪的增加等,会导致内分泌机制的紊乱,从而导致疾病的产生。中医学理论中,肥胖与脾胃的运化功能密切相关,脾胃运化功能正常,则气血生化有源,水液输布正常;若脾胃虚弱,则脾之运转不畅,水谷之精微亦难以归正化,化为浊脂流于肌肤之中。《傅青主女科》认为脾气虚弱所致不孕的治疗应该以泄水化痰为主,而辅以健脾和胃,运用补中益气汤,治以补中益气,泄水化痰,升提脾阳之清气,使水谷运化以布散精微于周身,使水湿之邪从下利出,自可摄精成孕。方中人参、黄芪,补中益气,助脾健运;重用白术,以燥湿健脾之法,促进脾脏的运化功能;土茯苓与制半夏相得益彰,共同发挥除湿化痰的功效;血为气之母,气虚之日久则营血亏,故以当归养血和营,辅以酒洗,以增强其活血通经之功效;中焦气机升降的关键在于脾胃,若气机失调,脾胃难以协调,因此采用陈皮来调理气机,以达到理气健脾和胃的目的;并加以少许升麻、柴胡补气升阳。傅山此方,于上升举脾气,以助水湿下行之势;于下调和胃气,使得痰湿易于消散。药味无需消化、浚决之品,即可实现“肥自无碍”“窍自能通”。体现了其治本为重、统筹兼顾的治疗思想。文末又提及“再十剂后方加杜仲一钱半(炒断丝),续断钱半(炒),必受孕矣”,充分体现了中医的辨证论治思想,为后世医家诊治提供了宝贵经验。现代药理学研究显示,补中益气汤君药人参中含有的主要活性物质为人参多糖和人参皂苷,均能使小鼠体重下降,改善糖代谢。黄芪中的活性成分黄芪多糖能够减轻小鼠肥胖,并且能够改善小鼠的胰岛素抵抗[20]。此外白术可以调节肥胖人群的肠道菌群,从而达到减重及改善肥胖患者体重的效果[21]。陈皮提取物能够降低脂质沉积,并且可以有效降脂[22]。柴胡也被证实具有抑制肠道对脂质的吸收、促进脂质排泄的功效[23]。

2.2 临床应用 根据“脾胃生痰之源”等中医学经典理论,大多数现代中医学家认为,PCOS的发病机制主要与脾虚和痰湿有关,而痰湿不仅是一种病理产物,同时也是导致疾病发生的因素。故在治疗上主张以健脾为根本,化痰除湿为辅的方法,同时根据患者不同情况进行辨证施治。采用健脾化痰法治疗PCOS,在临床实践中表现出显著的治疗效果。随着时间的推移,中西医结合疗法在治疗PCOS方面的应用逐渐扩大,呈现出日益普及的趋势。医家多数认为,肥胖常伴有脾肾两虚、肾之阴阳不调,进而不能产生和排出优势卵泡;脾胃运化失司则痰湿积滞,日久成瘀而堵塞卵巢,减少卵泡的排出。在治疗过程中,应重视肾阴和肾阳的滋补调养,将补肾贯穿始终,治疗方法则应以补肾健脾为主,同时疏肝化瘀燥湿。有研究表明,哈氏的补肾化痰方不仅可以通过改善肥胖型PCOS大鼠的炎症状态,缓解炎症因子对APN 的抑制,改善IR[24];还可以通过缓解卵巢组织氧化应激反应,改善卵巢功能及卵泡的成熟及发育[25]。并且哈氏促排方在PCOS治疗中的应用,不仅提升了患者子宫内膜的容受性和妊娠率,同时也显著提高了生产率[26]。

2.3 生活方式 近年来越来越多的研究表明,PCOS治疗应该更加重视生活方式干预疗法,对体重进行长期管理。通过综合干预饮食、运动和行为,达到合理的体重水平,并长期保持和消除肥胖,从而改善 PCOS 患者的 IR 和高雄激素血症,促进排卵恢复,提高无排卵性不孕的治愈率,同时保持良好的心态。卢山等[27]研究表明,生活方式管理方案的实施可有效调整PCOS不孕患者内分泌代谢状态,缓解其焦虑、抑郁情绪并提高疾病相关生活质量。李灼等[28]从《黄帝内经》的养生理论研究表明,PCOS的发病与运动与否、BMI、饮食结构、作息习惯以及情志方面息息相关。刘志勤等[29]通过提供全面的健康教育,包括科学的膳食、合理的运动、遵循医嘱服药及定期复查,对PCOS患者进行了干预。干预前后,他们的心理状态和妊娠结局都得到了明显的改善,肥胖的发生率也有了明显的改善,同时他们的自我管理能力和生活质量也得到了显著的提高。邬素珍等[30]通过3个月经周期的八段锦运动处方治疗后,患者的生活质量和排卵率均有明显提高,而LH、FSH、AMH、子宫内膜厚度较治疗前均有明显下降,充分表明通过八段锦运动处方的实施,患者的卵巢功能得到有效改善,排卵率明显提高,生活质量亦有所提高。因此,对于PCOS患者而言,养成健康的生活方式,包括饮食、运动和作息等方面,以保持心理状态的健康,从而有效地延缓疾病的进展,提高生活质量,并避免长期并发症的发生。

3 结 语

肥胖对PCOS的影响是多方面的,肥胖不仅会影响卵泡的发育、成熟和排卵,并且会影响子宫内膜容受性和胚胎移植。而且它不仅损害了女性的生育能力,甚至影响了她们整体的健康情况,带来心血管疾病和骨骼损伤等系列疾病,极大地限制了身体活动,此外还有审美带来的压力和负面影响,进一步降低PCOS患者的生活质量。而《傅青主女科》“肥胖不孕”对疾病的病因病机以及治疗方法的全面阐述,使人们更清楚认知整体对局部的影响,从而在诊疗中实现统筹兼顾。傅山提出的健脾化痰之法更是一种标本兼治的方法,为现代女性PCOS的治疗提供了宝贵的经验,同时为治疗PCOS提供了一种创新的中西医结合方案。