益生菌辅助治疗重症急性胰腺炎的研究进展

吕晋红，李晓丽

作者单位：1山西医科大学，山西 太原 030001；2山西医科大学第一临床医学院消化内科，山西 太原 030001

急性胰腺炎是临床常见的急腹症之一，大约15%～20% 的病人可发展为重症急性胰腺炎（SAP）［1］，SAP 的特征是持续的器官衰竭，早期器官衰竭（24～72 h）主要由无菌性全身炎症主导，并由细菌移位、肠道通透性增加以及促炎因子的驱动；晚期器官衰竭（超过2周）则与败血症或胰腺坏死组织周围的细菌等引起的感染性并发症相关［2］，SAP 起病急骤、进展迅速、病情严重、并发症多、病死率高，严重威胁病人生命［3］。其发生主要是由于各种原因导致胰酶异常活化，使胰腺局部产生炎症反应，释放大量炎症因子，胰腺结构被破坏、胰腺分泌异常，造成肠道菌群移位和肠道黏膜屏障受损［4］，进一步诱发全身炎症反应综合征（SIRS）、脓毒血症等并发症；而肠道黏膜屏障功能受损也会刺激炎症细胞释放大量促炎因子，若不及时控制会诱发“瀑布”级联反应，最终形成恶性循环［5-6］。因此在SAP 病人中，恢复肠道菌群稳态和稳定肠道屏障可能具有治疗价值。

目前益生菌广泛应用于临床，具有调节肠道菌群、促进肠黏膜功能修复、抑制炎症因子等作用。国内外研究表明，益生菌与其他药物联合使用能够显著改善病人预后，降低不良反应发生率。SAP 与肠道微生态改变有关，包括微生物群失调，肠道屏障功能障碍，免疫功能障碍等［7］。但益生菌对SAP的有效性和安全性尚存在争议。现就益生菌辅助治疗SAP临床效果的研究进展进行综述。

1 益生菌概述

2014 年，国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）将益生菌定义为“活的微生物，当给予足够的量时，能够赋予对宿主的健康益处”。人体益生菌微生物主要有双歧杆菌属、乳酸杆菌属、乳球菌属、酵母属等，它们的优点是可以对栖息在人体中的微生物群产生影响，确保病原体和细菌之间的适当平衡［8］，且其安全性高，不良反应罕见。益生菌在多种消化系统疾病中发挥着积极作用，如肠易激综合征、便秘、炎症性肠病等。然而益生菌对于重症急性胰腺炎的疗效尚有争议。

2 益生菌辅助治疗重症急性胰腺炎

2.1 作用基础重症急性胰腺炎的病理学特征表现为间质水肿、腺泡细胞坏死以及大量中性粒细胞、巨噬细胞的炎症浸润，同时，受损的腺泡细胞可产生大量肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6、IL-β 等多种炎症因子，引起炎症反应，导致肠黏膜上皮细胞萎缩甚至坏死，肠道通透性增加；且由于SAP 病人长期禁饮食、使用抗生素等，极易引起肠道菌群紊乱［7］，肠道菌群移位，伴有肠道菌群移位的全身炎症反应综合征与SAP 的高病死率相关。肠道菌群影响宿主主要从三个层面：肠腔内、肠黏膜上皮及肠道免疫系统。

肠腔内，SAP 肠道微生物群的变化包括大肠杆菌、志贺氏菌等机会性病原体过度表达，以及双歧杆菌、布氏杆菌等有益菌的丰度减少，极易引起SIRS，加速病程的进展［9］。益生菌能调节肠道菌群比例，产生短链脂肪酸、细菌素和过氧化氢等抗菌化合物来抑制病原体的生长，也可以利用营养物质产生的有机酸降低肠道pH［10］，进一步抑制病原体生长，从而避免病原体向血液或者远处器官转移。益生菌还可以刺激消化道合成多种有益的生物酶（如酯酶、脂肪酶、辅酶A等）及维生素，加强黏膜吞噬细胞活性［7］，抑制肠道受侵。且益生菌具有对胃酸和胆汁的耐受性较强的特点，能持续定植于胃肠道中，保护肠道免受感染，创造更有利的微生物环境。

肠黏膜屏障损伤是许多SAP 病人的一个重要并发症。胃肠道屏障由四个主要元素组成：肠内正常寄生菌群、黏液层、肠上皮细胞以及由肠道相关淋巴组织（GALT）和分泌型 IgA 分子（sIgA）构成的免疫屏障［11］。益生菌能促进肠黏膜表面益生菌膜的形成，促进上皮细胞生长，刺激黏液素的分泌［12］，降低肠道通透性，可以有效阻碍细菌对肠黏膜的黏附，降低肠黏膜损伤程度。而人类胃肠道黏膜中约25%为淋巴组织，其可以通过细胞免疫和体液免疫的作用，防止病原体对机体的伤害。

益生菌通过细菌-上皮-免疫细胞串扰增强先天性和适应性免疫反应［13］。如，益生菌可通过对树突状细胞表型、功能的调节，清除SAP 病人肠道内的氧自由基［14］，抑制促炎因子和驱化因子的反应，还可以刺激胃肠道免疫活性细胞产生细胞因子［8］，调节机体免疫。

2.2 有效性近年来一些动物实验已经表明益生菌辅助治疗重症胰腺炎的有效性。李东伦等［15］将使用双歧杆菌四联活菌片辅助治疗SAP 大鼠，分别观察胰腺组织病理学评分和小肠黏膜组织病理学评分，结果表明，益生菌组胰腺组织病理学评分及小肠黏膜组织病理学评分均低于对照组，表明益生菌对SAP 大鼠的胰腺组织及肠黏膜具有一定的改善作用。张海洋等［16］将小鼠分为建模对照组（20只），益生菌组（20 只）进行随机对照试验，比较各组小鼠的病理评分，二胺氧化酶（DAO）、内毒素、TNFα、IL-6 等，结果显示益生菌组小鼠的病理评分［（5.40±2.79）分］、DAO［（1.00±0.32）U/L］、内毒素［（2.56±0.10）EU/L］、TNF-α［（16.24±2.52）ng/L］、IL-6［（20.41±6.02）ng/L］均低于建模对照组［病理评分（27.00±7.94）分、DAO（1.13±0.21）U/L、内毒素（3.48±0.07）EU/L、TNF-α（21.07±9.09）ng/L、IL-6（24.96±8.89）ng/L］。内毒素、DAO 是评估肠黏膜屏障常用的指标，血清炎症因子包括TNF-α、IL-6 等。因此该结论表明益生菌可降低重症急性胰腺炎小鼠的肠道炎症程度，保护肠道屏障及功能。

也有大量临床研究证明了益生菌辅助治疗SAP的有效性。2020 年，陈炜等［17］全面分析了益生菌辅助治疗SAP 的临床随机对照试验，结论表明使用益生菌可缩短病人住院天数，降低继发感染的风险，减少病死率和多器官功能衰竭（MODS）的发生率。和庆章等［18］发现，肠内营养联合枯草杆菌肠杆菌二联活菌颗粒，可以有效抑制炎症反应，减少SAP 病人MODS，促进肠道菌群恢复，从而提高病人生存质量，促进恢复。他把病人随机分为早期肠内营养组、肠内营养联合枯草杆菌组、肠外营养组。结果显示益生菌组IL-6、TNF-α、血清内毒素，MODS发生率均低于其他组（P＜0.05）。有学者［19］扩大样本量，将108 例病人随机分为对照组和观察组，两组均给予胃肠减压、抗休克、纠正水电解质平衡紊乱、抗感染、抑制胰酶分泌等常规治疗，对照组采用鼻空肠管肠内营养支持治疗，观察组在对照组的基础上联合双歧杆菌三联活菌胶囊。结果示观察组DAO、D-乳酸、内毒素、TNF-α、IL-6、C 反应蛋白（CRP）及肾衰竭、上消化道出血、胰周感染、脓毒症等并发症发生率均低于对照组（P＜0.05）。D-乳酸值可评估肠道黏膜通透性改变的程度，DAO 及内毒素可以反映肠黏膜受损情况，TNF-α、IL-6、CRP 为常见的炎症因子，因此其认为双歧杆菌三联活菌胶囊可促进SAP病人肠黏膜屏障恢复，缓解机体炎症，在一定程度上预防器官衰竭的发生。邵永春等［14］、刘幸等［20］、廖蕾蕾等［21］的临床研究在此基础上还表明使用双歧杆菌三联活菌胶囊辅助治疗还可以增强病人机体免疫功能，减少住院天数，降低住院费用。

3 益生菌的治疗风险

也有学者认为在SAP 中使用益生菌存在一定风险。2008 年，随着PROPATRIA 研究的发表，人们不再认为益生菌是肠内营养的无害辅助物。PROPATRIA 研究是一项双盲、安慰剂对照试验，在该试验中，SAP 病人入院72 h 内随机接受Probioflora 治疗（由干酪乳杆菌、唾液乳杆菌、嗜酸乳杆菌、乳双歧杆菌、乳酸乳球菌和双歧杆菌组成）和安慰剂。与安慰剂（6%，9/144）相比，益生菌治疗具有更高的病死率（16%，24/152）［22］。也有学者［23］系统评价益生菌在SAP 治疗中的安全性和有效性。发现益生菌不能有效改善SAP 病人的相关临床指标，同时会增加病人肠缺血坏死的发生风险［RR＝11.39，95%CI：（1.5，86.4），P=0.02］。因此使用益生菌的安全性应引起我们的重视。

Lerner 等［24］指出补充益生菌可能会影响肠道生态组中的全部微生物，从而影响人类胃肠道水平基因转移，水平基因转移是指生物将遗传物质传递给其他细胞而非其子代的过程，因此补充益生菌可能会影响遗传稳定性和进化保守的过程，从而威胁人类健康。某些益生菌也可能会将抗生素耐药性基因转移到肠道共生菌群中，如乳酸乳球菌可以将四环素等耐药性基因转移到粪肠球菌［25］。而SAP 病人需长期使用抗生素，其耐药性基因转移将为治疗带来难度。而益生菌可以调节个体的免疫反应，但也可能引起易感个体的过度免疫刺激，尽管缺乏这方面的直接报道。

以前关于益生菌的重点放在其可降低病原菌转移到器官和组织水平的能力。而忽略了其易位特性。益生菌易位可能是由抗生素治疗或免疫抑制剂给药引起的肠道环境变化引起的。如，Pradhan等［26］在结肠炎模型中应用植物乳杆菌 MTCC 5690和5689，在小鼠的其他内脏器官如肝脏和脾脏中都发现了试验菌株的易位，尽管整体上改善了结肠炎。但我们在选择益生菌菌株时也应谨慎。

4 结语

SAP起病急，病情重，对病人及其家属造成严重的经济和生活负担。尽管已经对益生菌辅助治疗SAP进行了大量的研究，但受到小样本量、所用益生菌菌株的异质性、组合菌株的有效性、最佳剂量方案以及对每种菌株作用机制的不完全了解的限制，并不能提供结论性意见。目前针对国内外临床上使用益生菌出现的结果，提示益生菌辅助治疗SAP并不是绝对安全有效的，对于益生菌能否用于SAP的治疗仍需进一步探索研究。因此，在今后的研究中应完善试验方案，增加样本量，将病人纳入与益生菌选择标准化，减少选择偏倚，进一步确定有前景的益生菌及其剂量标准，并在未来的研究中评估其质量和安全性非常必要。