度普利尤单抗治疗特应性皮炎的不良反应与防治对策

2024-03-24张佩莲叶建州

中国皮肤性病学杂志 2024年1期

张佩莲,叶建州

度普利尤单抗(dupilumab)是一种全人源单克隆抗体,通过特异性结合白介素4(inhibits interleukin-4,IL-4)和其共有的白介素4受体-α(IL-4R-α)亚基达到抑制IL-4、IL-13 信号传导的作用。度普利尤单抗已获美国食品和药物管理局(FDA)批准用于6岁或以上的中度至重度特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)患者。尽管该药作为AD的治疗药物具有广阔的前景,但仍有一些副作用。为帮助临床医生更好的应用此药,现将目前报道的不良事件及防治对策做一综述。

1 注射部位反应

注射部位反应(injection-site reactions,ISRs)是最常见的不良事件,常发生在使用度普利尤单抗的前 2 个月,每次注射后的第1周,表现为发红、瘙痒、瘀斑、疼痛、肿胀和/或刺痛感,约持续3～5 d。注射部位发生溃疡的仅有1例报道[1],推测与赋形剂聚山梨醇酯80导致的Ⅳ型变态反应有关。减少发生ISR的方法有:注射该药前需在室温下复温至少30 min,选择上臂皮下注射,初次注射600 mg剂量时建议在不同的两个部位分别注射300 mg。一旦发生,可以外用中强效糖皮质激素软膏对症处理。

2 眼部疾病

使用度普利尤单抗的相关眼部疾病 (dupilumab induced ocular surface disease,DIOSD)是指在治疗期间发生结膜炎、眼部瘙痒、角膜缘结节和睑结膜炎等副反应,发生率约9%～34%,大多数患者发生在治疗的前16周内[2]。但是,该药用在治疗哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉病等2型炎症性疾病中,并未增加DIOSD的发生率,这表明在AD患者中更易发生 DIOSD的倾向[3]。发生DIOSD的相关因素:①与AD严重程度有关,尤其在度普利尤单抗治疗的4周和16周时,EASI评分下降幅度较大的患者更容易发生DIOSD,说明了该药的疗效与DIOSD的发生呈正相关;同时对DIOSD进行长期随访发现,延长给药间隔至3～5周,每次注射300 mg,可改善DIOSD,推测与该药血清浓度相对过量而引发DIOSD有关[4]。②与AD严重程度的相关标志物有关,如与胸腺活化调节趋化因子 (thymus and activation-regulated chemokine,TARC) 血清水平增高相关[5]。③总IgE水平升高、外周血嗜酸性粒细胞升高、食物过敏史等也与DIOSD显著相关[6]。④与存在原有眼的基础疾病相关,一项大型前瞻性队列研究中,AD患者中有32.4% (152/469)发生DIOSD,除原有的偶发急性过敏性结膜炎性基础疾病外,与眼部的任何基础疾病,包括非过敏性的眼疾如白内障和青光眼、角膜移植术后、角膜瘢痕和眼压升高等也相关;此外可能还与这些基础疾病的治疗(包括滴眼液中的防腐剂引起结膜过敏和刺激)间接相关[2]。⑤眼睑皮炎是过敏接触性皮炎(allergic contact dermatitis,ACD)的常见表现,当使用度普利尤单抗时发生眼睑皮炎,可能是机体ACD本身皮损,并不是该药的不良反应,因此,在使用度普利尤单抗前做斑贴试验检查,可用于防治眼、面部皮炎等并发症的加重[7]。据报道[8]1例AD患者用该药治疗1年以上诱发了葡萄膜炎。

DIOSD的发生机制可能是度普利尤单抗阻断IL-4和IL-13后抑制杯状细胞,导致黏蛋白分泌减少和黏膜上皮屏障功能障碍,或者睑板腺中原有蠕形螨定植有关[9]。大多数DIOSD 为轻度至中度,一般不需要停用度普利尤单抗,或延长给药间隔如3～5周,每次300 mg,可以减轻DIOSD的程度,同时选择外用中、强效的糖皮质激素和/或钙调神经磷酸酶抑制剂眼液、软膏可以缓解DIOSD,如果不及时治疗,可能导致瘢痕性结膜炎并继发视力障碍。此外,度普利尤单抗治疗前应询问患者是否存在眼部发红、流泪、瘙痒、灼热感、畏光和疼痛等,尤其要高度重视有眼部基础疾病史以及正在眼科治疗和过去一年有眼睑皮炎的患者,需要转诊至眼科行眼裂隙灯检查明确是否存在眼疾;若存在眼疾需要对其进行相关治疗,原有眼睑皮炎可外用他克莫司软膏、糖皮质激素软膏对症治疗,待病情改善后再使用度普利尤单抗,可以降低发生DIOSD的风险。

DIOSD的发生发展与基线时眼科症状、体征之间的关系仍需要大样本研究,为进一步确定防治策略提供依据。

3 头颈部红斑

使用度普利尤单抗后出现反常的头颈部红斑(paradoxical head and neck erythema),表现为面部红斑、玫瑰痤疮、脂溢性皮炎、接触性皮炎和口周皮炎等,发生率为10%～19.5%,使用该药后到发生面部红斑的平均时间为8.5个月(范围1～27个月),其发病机理尚不明确:①度普利尤单抗抑制Th2介导的途径,IL-4受体阻断促进Th17的分化[10];②有的学者认为是对度普利尤单抗的超敏反应,但也有学者认为不是,因为这些患者继续使用并未发展为全身性超敏反应[11];③与马拉色菌特异性IgE致敏作用有关,故在该药治疗之前,基线时测定马拉色菌特异性IgE可作为预测发生头颈部红斑的生物标记;伊曲康唑可抑制马拉色菌及抑制IL-8和促炎代谢物的产生,因此头颈部红斑可以用伊曲康唑治疗[12],他克莫司软膏、糖皮质激素软膏、水杨酸等对症治疗效果也佳[13]。将度普利尤单抗治疗的儿童及成人AD患者对比发现,面部红斑的发生率青春期后的患者要高于儿童患者,并随着年龄的增长而增加,男性比女性更常见[14-15],这说明了头颈部红斑与皮脂分泌也存在相关性。

4 银屑病

迄今为止最大的队列研究表明,在接受度普利尤单抗治疗的患者中,银屑病(psoriasis)的发病率为1.7%,与一般人群中银屑病的发病率相似,这表明患有AD的个体与普通人群具有相同的银屑病遗传易感性风险,从使用该药开始到发生银屑病的平均潜伏期为3.7个月,皮损表现为寻常型、点滴型、脓疱型、红皮病型[16]。度普利尤单抗阻断 IL-4 信号后激活IL-23A/Th17/Th22轴,刺激了Th1和Th17分化导致银屑病炎症发生;在AD重叠银屑病患者的皮损中IL-23A水平显著增加,推测IL-23A 可能是两种疾病重叠患者的治疗靶点[7,16]。同时度普利尤单抗治疗后增强了中性粒细胞功能也可能导致银屑病样皮炎的发展[17]。当发生银屑病样皮损时,对于大多数患者,仍可以继续使用度普利尤单抗,也可以考虑调整度普利尤单抗给药的频率和/或加入银屑病辅助治疗,如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环孢素或光疗等,但目前尚不清楚这些联合治疗的安全性和有效性[9]。

5 皮肤 T 细胞淋巴瘤

度普利尤单抗治疗后出现皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T cell lymphoma, CTCL)已经有多篇报告,由于IL-13及其受体在CTCL 患者中高度表达,度普利尤单抗阻断α1受体后,上调了IL-13受体α2位点;其次以湿疹样皮炎为表现的CTCL也容易误诊为AD,导致在治疗后CTCL加重。因此,在迟发性AD的成年患者中,应先做皮肤活检和外周 T 细胞克隆性检测排外CTCL。在度普利尤单抗治疗期间若出现AD突然恶化,或在以前未受累的部位(特别是在非AD好发部位)出现新的湿疹样斑块以及淋巴结肿大,应停用度普利尤单抗同时行 CTCL排查[9]。AD-Dupilumab-CTCL三者之间的关系还需更多的研究来证实。

6 斑秃

度普利尤单抗治疗AD后可以发生不良反应——斑秃(alopecia areata, AA),但也有用该药治疗斑秃的报道。斑秃和AD共同存在非经典的Th2/Tc2细胞分化的免疫反应,导致IL-4和IL-13上调,与健康对照组相比,AD患者合并斑秃的风险高达26倍[18],使用度普利尤单抗可以同时改善AD及其斑秃症状;而在没有斑秃的AD患者中使用,度普利尤单抗阻断了Th2通路,同时也放大Th1/Th17通路从而诱发斑秃[19]。此外,IL-4/IL-13活性降低也可能会中断皮脂腺发育,诱导腺体萎缩和继发无瘢痕性脱发[20]。根据血清总IgE水平和皮肤屏障功能,AD 可为外源性AD(指血清总IgE水平升高伴皮肤屏障功能障碍)和内源性AD (指血清总IgE及皮肤屏障功能相对正常)两种类型,斑秃皮损处毛球周围CCR4+细胞浸润明显,内源性AD的斑秃中的Th1/Tc1(CXCR3+)与Th2/Tc2(CCR4+)的比率显著高于外源性AD的斑秃,也支持外源性AD与斑秃发病相关[19]。因此内源性AD在使用度普利尤单抗治疗时要警惕斑秃的发生,而外源性AD合并斑秃或斑秃患者伴有个人或家族性中患有特应性(AD之外)和/或高血清总IgE水平(≥200 IU/mL)的患者使用度普利尤单抗对二者均有益[19,21]。

7 嗜酸性粒细胞增多症[9]

度普利尤单抗治疗AD患者的两个独立队列数据显示,与基线相比,治疗后约20%的患者外周血嗜酸性粒细胞计数增加,与AD患者基线时已存在的嗜酸性粒细胞增多相关,尤其是在伴有哮喘的患者中更常见。其机制可能为度普利尤单抗抑制血液中的嗜酸性粒细胞迁移到组织中,但不抑制骨髓产生嗜酸性粒细胞。度普利尤单抗治疗AD时,其反应性降低可能与嗜酸性粒细胞计数增加有关,但持续性嗜酸性粒细胞增多并不是度普利尤单抗治疗AD的禁忌证。

8 皮肤病毒感染[9]

临床研究数据表明,度普利尤单抗治疗不影响病毒性皮肤感染和疱疹性湿疹的发病率。反而经过度普利尤单抗治疗AD症状改善后,可以使皮肤感染和疱疹性湿疹发病率总体降低,有报告显示AD合并传染性软疣(molluscum contagiosum,MC)的患者接受度普利尤单抗治疗后,传染性软疣也得到清除。但也有研究者观察到在开始度普利尤单抗治疗后传染性软疣会出现短暂的传播,或者即使在停用该药后传染性软疣病变仍然存在。推断AD合并皮肤病毒感染也不是使用度普利尤单抗的禁忌证,对并发症给予相应的对症治疗即可。

9 肌肉和关节疼痛、关节炎 [9]

在高度特应性个体中使用度普利尤单抗后抑制Th2通路,活化Th1/Th17免疫反应并介导IL-17发生外周关节炎(脊柱关节炎/银屑病)。若出现关节肌肉症状,应权衡使用度普利尤单抗的利弊进行决策是否停用,同时给予免疫抑制剂甲氨蝶呤等对症治疗。度普利尤单抗治疗哮喘中更易发生肌肉骨骼疾病,而在治疗AD患者中更易发生皮肤和眼部疾病。