针刺配合中药治疗气血亏虚型肺癌癌因性疲乏的疗效观察

王芹,王立玉,周迪,龚亚斌

(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院,上海 200437)

癌因性疲乏(cancer-related fatigue, CRF)被定义为一种痛苦的、持续的、主观的、有关躯体、情感或认知方面的疲乏感或疲惫感,与近期的活动量不符,与癌症或癌症的治疗有关,并且妨碍患者的日常生活。CRF影响了近65%的癌症患者,高达40%的患者在癌症诊断时伴发疲劳,而80%～90%的患者在化疗或放疗期间伴有疲乏,内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等肿瘤治疗方法均会不同程度地引起疲乏[1]。指南推荐的抗抑郁药物(如帕罗西汀、乙酰胆碱酯酶抑制剂等促进睡眠药物)存在有效率欠佳、不良反应多、无法普及应用等缺点。针刺刺激特定穴被认为是治疗疼痛或各种疾病引起身体功能障碍的一种潜在方法。有研究分析354例CRF患者证型,发现气血亏虚证有80例,约占22.6%,故对气血亏虚型CRF患者进行研究有一定的病例及疗效基础[2]。基于此,本研究旨在观察针刺配合和胃养血方治疗气血亏虚型肺癌CRF患者的临床疗效,以期为肺癌相关CRF的研究进一步提供临床依据。

1 临床资料

1.1 一般资料

59例肺癌CRF患者均为2020年5月22日至2021年1月12日上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院肿瘤一科就诊患者,按照SAS9.4统计软件产生随机编码,将入组患者按1:1随机分为治疗组(29例)和对照组(30例)。对照组有1例患者因晕针要求中止试验,故最终58例患者完成治疗及随访而纳入统计。两组患者性别、年龄、肿瘤淋巴结转移(tumor node metastasis, TNM)分期、美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group, ECOG)评分及治疗方式比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性,详见表1。本研究经上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院伦理委员会批准(批准号2019-071)。

表1 两组一般资料比较

1.2 诊断标准

西医诊断标准按照第十次国际疾病分类修订会议(ICD-10)提出的CRF诊断标准[3];中医诊断标准参照《恶性肿瘤中医诊疗指南》[4]拟定非小细胞肺癌的中医证候要素标准。

1.3 纳入标准

经病理或细胞学诊断为肺癌且中医辨证为气血亏虚型;符合CRF的诊断标准;预计生存期超过3个月;ECOG评分≤2分;年龄18～74周岁,性别不限;无手术适应证或不愿意进行手术治疗者;停止放、化疗超过1个月;同意参加本研究并签署知情同意书。

1.4 排除标准

有临床显著的心血管疾病者,如心力衰竭[美国纽约心脏病学会(New York Heart Association, NYHA)分级为Ⅲ～Ⅳ级)]、未控的冠心病、心肌病、心律失常等;无法控制的高血压患者(收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg,尽管进行了最佳药物治疗);活动性的严重临床感染者(≥3度美国国立癌症研究所不良事件常用术语标准的第4.03版);严重肝肾功能异常者(血肌酐≥1.5倍参考值上限;ALT或AST≥2.5倍参考值上限;胆红素≥1.5倍参考值上限);合并中度以上贫血者(血红蛋白＜90 g/L);疼痛数字评定量表(numerical rating scale, NRS)评分≥3分;伴有症状的、不易控制的神经、精神疾病或精神障碍患者或医院综合抑郁焦虑量表评分≥8分。

2 治疗方法

2.1 治疗组

2.1.1 针刺治疗

参考高等医药院校教材第5版《针灸学》,取百会、内关(双)、气海和足三里(双)。患者取仰卧位,常规消毒后,采用0.25 mm×40 mm毫针进行针刺,行平补平泻法,得气后留针30 min。所有操作均由中级以上职称医师完成,隔日1次,连续治疗5次。

2.1.2 中药治疗

中药气血亏虚症汤剂采用自拟和胃养血方治疗。具体药物组成为党参9 g,炒白术9 g,茯苓15 g,姜半夏9 g,陈皮6 g,枳实9 g,砂仁6 g,鸡内金15 g。每日1剂分2次口服,共治疗10 d。

2.2 对照组

采用假针刺配合中药治疗。假针刺取腹部非经非穴Ⅰ、Ⅱ和下肢非经非穴Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ。腹部非经非穴Ⅰ、Ⅱ分别位于脐中下3寸、脐中下4寸,均为脾经、胃经之间;下肢非经非穴Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ分别位于小腿外侧与悬钟水平(胃经、胆经间)、小腿外侧后缘阳陵泉穴下3寸(胆经、膀胱经间)、髌骨上缘上4寸(脾经、胃经之间)。患者取仰卧位,常规消毒后,采用0.25 mm×40 mm毫针进行浅表针刺,不做手法,留针30 min。隔日1次,连续治疗5次。中药治疗的方剂、服用方法及疗程同治疗组。

2.3 合并用药

若患者在治疗过程中出现重度贫血、重度血小板下降时,允许按照成分输血的原则,进行安全、合理的输血,包括血浆、红细胞、血小板等;若患者在治疗过程中出现Ⅱ度以上骨髓抑制时,允许使用粒细胞集落刺激因子治疗。研究期间禁止使用有提高免疫功能作用的西药或中成药,如香菇多糖、胎盘多肽、胸腺肽等。

3 治疗效果

3.1 观察指标

3.1.1 Piper疲乏修订量表(revised Piper fatigue scale, PFS-R)[5]评分

两组治疗前后分别根据PFS-R进行评分。所得总分除以22即为患者的疲乏分值,分值越高表示CRF程度越重。

3.1.2 欧洲癌症研究与治疗组织生存质量核心量表(European Organisation for Research and Treatment of Cancer core quality of life questionnaire, EORTC QLQ-C30)[6]评分

两组治疗前后分别采用EORTC QLQ-C30评估患者生活质量。该问卷主要包括5个功能领域,即躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能和社会功能,以及1个总体生活质量状况。分值越高表明生活质量越好。

3.2 疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]的相关标准,主症按无、轻、中、重分别计0、2、4、6分;次症按无、轻、中、重分别计0、1、2、3 分。疗效指数＝[(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分]×100%;总积分＝主症积分＋次症积分。

痊愈:中医临床症状、体征消失或基本消失,疗效指数≥95%。

显效:中医临床症状、体征明显改善,疗效指数≥70%且＜95%。

有效:中医临床症状、体征均有好转,疗效指数≥30%且＜70%。

无效:中医临床症状、体征均无明显改善,甚或加重,疗效指数＜30%。

3.3 统计学方法

所有统计分析运用SAS9.2统计软件实现。符合正态分布的计量资料用均数±标准差进行统计描述,假设检验用独立样本t检验(正态分布)或Wilcoxon秩和检验(非正态分布);计数资料用频数对数据分布情况进行统计描述,假设检验用卡方检验/精确或近似Fisher检验。所有统计分析检验均采用双侧假设检验,假设检验水准均取α＝0.05,即P≤0.05将被认为所作检验的差别有统计意义。

3.4 治疗结果

3.4.1 两组治疗前后PFS-R各项评分比较

由表2可见,两组治疗前PFS-R各项评分(总分及行为维度、情感维度、感知维度、认知维度评分)比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。两组治疗后PFS-R各项评分均较同组治疗前显著降低(P＜0.05)。治疗组治疗前后PFS-R各项评分差值与对照组比较,差异均具有统计学意义(P＜0.05,P＜0.01)。

表2 两组治疗前后PFS-R各项评分比较(±s) 单位:分

表2 两组治疗前后PFS-R各项评分比较(±s) 单位:分

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05,3)P＜0.01。

组别 例数 时间 总分 行为维度 情感维度 感知维度 认知维度治疗组 29对照组 29治疗前 6.20±0.28 6.37±0.24 6.52±0.27 6.33±0.26 5.75±0.26治疗后 3.56±0.231) 3.63±0.241) 3.60±0.251) 3.62±0.261) 3.41±0.241)治疗前后差值 2.64±0.272) 2.74±0.283) 2.92±0.292) 2.72±0.282) 2.33±0.292)治疗前 5.93±0.27 5.88±0.31 6.12±0.29 6.28±0.27 5.49±0.25治疗后 4.12±0.271) 4.23±0.271) 4.13±0.271) 4.30±0.311) 3.90±0.271)治疗前后差值 1.80±0.10 1.65±0.17 1.99±0.19 1.98±0.18 1.58±0.18

3.4.2 两组治疗前后EORTC QLQ-C30各项评分比较

由表3可见,两组治疗前EORTC QLQ-C30各项评分比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗组治疗后EORTC QLQ-C30中躯体功能、角色功能、认知功能及疲倦评分均较同组治疗前显著降低(P＜0.05)。对照组治疗前后EORTC QLQ-C30各项评分比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗组治疗后EORTC QLQ-C30中角色功能及疲倦评分均明显低于对照组,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。

表3 两组治疗前后EORTC QLQ-C30各项评分比较(±s) 单位:分

表3 两组治疗前后EORTC QLQ-C30各项评分比较(±s) 单位:分

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05。

项目 治疗组(29例) 对照组(29例)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后躯体功能 1.59±0.09 1.41±0.071) 1.64±0.09 1.59±0.08角色功能 2.11±0.11 1.82±0.071)2) 2.16±0.12 2.13±0.11情绪功能 1.33±0.06 1.32±0.06 1.39±0.09 1.42±0.09认知功能 2.14±0.09 1.95±0.091) 2.21±0.12 2.19±0.11社会功能 2.23±0.09 2.20±0.10 2.13±0.10 2.11±0.13总健康 4.68±0.22 4.86±0.22 4.40±0.22 4.35±0.21疲倦 2.44±0.11 1.93±0.131)2) 2.62±0.11 2.31±0.10恶心与呕吐 1.02±0.02 0.98±0.04 1.03±0.02 1.02±0.01疼痛 1.26±0.07 1.22±0.08 1.36±0.08 1.33±0.07气促 1.41±0.12 1.28±0.11 1.34±0.12 1.32±0.12失眠 1.48±0.12 1.41±0.13 1.39±0.12 1.38±0.13食欲丧失 1.48±0.15 1.41±0.15 1.29±0.10 1.28±0.09便秘 1.34±0.12 1.17±0.09 1.21±0.09 1.34±0.12腹泻 1.17±0.09 1.13±0.08 1.12±0.06 1.14±0.07经济困难 2.31±0.11 2.13±0.13 2.19±0.10 2.18±0.11

3.4.3 两组临床疗效比较

由表4可见,治疗组总有效率为31.0%,对照组为17.2%,两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

表4 两组临床疗效比较 单位:例

4 讨论

癌因性疲乏(CRF)贯穿于肿瘤发生、发展、治疗及预后等整个过程,一般由多种因素相互作用所致,涉及治疗方式变化、情绪变化、营养条件的改变[8-10]。其确切病理生理机制尚不清楚,可能与贫血、骨髓抑制、疼痛、睡眠障碍、甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能不全、性腺功能减退、神经内分泌功能障碍和炎症等有关[11-13]。相关临床研究[1,14-17]证实,针刺是治疗CRF的主要有效治疗手段之一。故本研究设计时排除了重度贫血、中重度疼痛及抑郁症患者,选择针刺配合和胃养血方进行治疗。另据报道,针刺治疗CRF成功后持续维持治疗无意义[18],故试验方案中选择评估10 d的短期强化疗效。

本研究结果显示,治疗组治疗前后PFS-R总分差值大于对照组,提示针刺配合和胃养血方治疗能一定程度改善患者疲乏程度。进一步分析各维度评分后,发现治疗组改善PFS-R中行为维度评分更明显,说明针刺配合和胃养血方治疗能在短期明显改善患者的行动能力。在临床研究中评估CRF患者的治疗效果时,安慰剂反应是一个重要的考虑因素。据报道,CRF患者的安慰剂反应率为27%～60%[19]。故本研究根据国人对针刺的普遍接受程度及经验,选择非经非穴穴位进行治疗,结果显示患者治疗后疲乏改善情况与既往研究[16]报道治疗14 d时疲乏出现改善的情况相近。总体生活质量的改善也是治疗CRF患者的一个重要因素,因为异常的疲劳会严重影响患者的生活质量和生存率[20],也可以是肿瘤患者生存的一个强有力的预测因素。在本研究所采用的EORTC QLQ-C30与疲劳量表有相似的趋势。结果显示,与治疗前比较,治疗组躯体功能状态、角色功能、认知功能状态、疲乏均有显著改善;与对照组比较,治疗组在疲劳、角色功能状态评分方面有显著改善。

孙思邈在《千金要方》中记载:“若针而不灸,灸而不针,皆非良医。针灸而不药,药而不针灸,尤非良医也。”肿瘤患者经多种方式治疗后耗气伤阴所致疲乏,有气血不足病机,然究其病因众多,症状难调。针刺治疗效果与影响神经内分泌免疫网络的神经节段有关,可根据症状或疾病选择合适的穴位组合来提高疗效[21]。针刺特定的组合穴位已被用于治疗CRF[22],荟萃分析显示,与常规护理相比,针灸对CRF有显著改善。中医学理论认为,针灸具有联系脏腑沟通表里、运行气血、调节阴阳、调整虚实的作用。百会位居巅顶部,其深处即为脑之所在,且百会为督脉经穴,督脉又归属与脑,根据“气街”理论,百会有调节气血、提升阳气、疏通头部气机及平静情绪等作用;内关可宁心安神、理气止痛;气海为人体先天元气聚会之处,能调节气机,增强体力和精力;足三里可生发胃气、燥化脾湿。本研究结果提示针刺百会、内关、气海和足三里四穴配合和胃养血方能显著改善患者疲乏状态,同时改善患者部分生活质量。

有报道[23]分析与疲劳相关生物行为风险因素,其中神经免疫对炎症因子的影响可能会是癌症产生连续疲劳的机制,炎症过程涉及炎症相关基因如白细胞介素-1β[24]、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α中的单核苷酸多态性与CRF风险增加有关[25-28]。针刺联合中药改善CRF与炎症因子及相关神经免疫的关系需要进一步研究。此外,本研究的缺陷在于纳入患者病例数较少,未达到预设的病例数。病例数的局限导致纳入的不同治疗方式的患者相应较少。免疫相关性疲乏是免疫治疗的主要不良反应,也是近期肺癌研究者关注的重点。后续研究可以纳入更多免疫治疗相关疲乏病例,进一步扩展该方案的适用性及有效性。而饮食营养缺乏是CRF的形成病因,本研究未对患者治疗前后饮食量、种类及白蛋白含量进行分析,无法排除饮食对治疗结果的影响。