腺苷负荷与ATP 负荷评估冠状动脉微血管疾病中的不良反应分析

2024-03-22赵慧李文豪程功陈亮梁宸源王依阳蒋红英姜瑞嘉

中国全科医学 2024年17期

赵慧，李文豪，程功*，陈亮，梁宸源，王依阳，蒋红英，姜瑞嘉

1.710068 陕西省西安市，陕西省人民医院心血管内科

2.710068 陕西省西安市，陕西省人民医院介入导管室

缺血性心脏病仍是我国的主要死亡原因之一，其具有较高的疾病负担。研究显示，在无阻塞性冠状动脉狭窄的心绞痛患者中，约50%是由冠状动脉微血管功能异常所致［1］，与心血管不良结局密切相关［2］。冠状动脉血流储备（CFR）即最大充血状态下冠状动脉血流量与静息状态下冠状动脉血流量之比，其主要反映了心外膜区域和冠状动脉远端血管系统（包括小血管和毛细血管）的疾病过程，是评价冠状动脉微血管疾病（CMVD）的重要指标［3-4］。目前，CFR 的测定方法主要通过采用超声心动图［5］、正电子发射断层扫描（PET）［6］、单电子发射计算机断层成像技术（SPECT）［7］等无创方法进行测定，但部分患者常受限于运动负荷或血管扩张剂负荷后的不良反应而无法成功完成测定，因此，寻求安全有效的负荷药物来评估CMVD 极其重要。腺苷注射液和ATP 注射液是目前临床常用的负荷药物，两者有所关联，但具有显著区别。本研究通过分别观察腺苷负荷和ATP 负荷后采用SPECT 测定CFR 过程中产生的不适症状，分析其不良反应发生率，以期为临床提供更多参考资料。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年6 月—2020 年7 月因典型心绞痛就诊于陕西省人民医院心内科行冠状动脉造影术/冠状动脉CT 血管造影术（CTA）明确各支冠状动脉残余狭窄直径＜50%的患者170 例，依据随机数字表法分为腺苷组和ATP 组，腺苷组88 例，ATP 组82 例。本研究经陕西省人民医院医学伦理委员会批准，伦理编号：（2022）伦审第R021 号。

样本量计算方法：在前期预试验过程中，本研究组计算出腺苷组的不良反应发生率（P1）为20%，ATP 组的不良反应发生率（P2）为43%，设定假设检验的Ⅰ类错误α=0.05，Ⅱ类错误β=0.2，根据样本量计算公式：

n1=n2×k，其中Z1-α=1.96，Z1-β=0.84，当腺苷组与ATP 组样本量比例（K）为1∶1 时，得到腺苷组样本量为61 例，ATP 组样本量为61 例。假定失访率为20%，则腺苷组至少需要样本量77 例，ATP 组至少需要样本量77 例。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：年龄40～70 岁，性别不限；具有典型心绞痛且冠状动脉造影/冠状动脉CTA 排除大血管梗阻性狭窄，怀疑冠状动脉微循环功能障碍；自愿参加本研究，且签署知情同意书。

排除标准：患扩张型心肌病、肥厚型心肌病、糖尿病心肌病、慢性肺源性心脏病；慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病、支气管哮喘、严重感染性疾病；心脏超声检查提示左心室射血分数＜50%；严重肝功能不全，丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）大于参考范围上限3 倍，且肾功能不全、肾小球滤过率（GFR）＜59 mL/min；合并心房颤动、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性心动过速、重度房室传导阻滞等引起血流动力学不稳定的心律失常；对碘剂等造影剂过敏；对腺苷和ATP过敏；近期使用尼克地尔、前列地尔、单硝酸异山梨酯等直接扩张冠状动脉的药物。

1.3 方法

1.3.1 负荷试验：腺苷组采用腺苷负荷测定CFR（成年人140 μg·kg-1·min-1，静脉滴注时间6 min，总剂量0.8 mg/kg），ATP 组采用ATP 负荷测定CFR（成年人140 μg·kg-1·min-1，静脉滴注时间6 min，总剂量0.8 mg/kg），测定过程中记录患者血压、心率、扫描时间及负荷后患者产生的不适症状。

1.3.2 终止标准：（1）严重心绞痛症状，同时心电监护示ST 段改变（缺血性ST 段抬高≥0.1 mV 或ST 段压低≥0.2 mV）；（2）收缩压较用药前降低＞20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或收缩压＜85 mmHg，且同时合并头晕、恶心、大汗等；（3）收缩压≥180 mmHg 和/或舒张压≥100 mmHg；（4）心电监护示恶性心律失常，如Ⅲ度房室传导阻滞、心室颤动等；（5）达到预期最大心率；（6）出现严重且不能耐受的不良反应。

1.3.3 注意事项：（1）检查前禁止摄入浓茶、咖啡等以减少其对冠状动脉微循环功能的影响；（2）至少禁食8 h；（3）检查前提前建立双侧肘正中静脉通路；（4）检查前10 min 饮用0.5 L 的饮用水或牛奶以扩大胃容积，进而推挤肝脏，最大限度降低显像过程中肝脏对心脏的干扰作用。

1.3.4 观察指标：收集并比较两组一般资料，包括年龄、性别、BMI、高血压情况、糖尿病情况、高脂血症情况、吸烟史（此处定义为每天吸烟≥1 支且至少连续吸烟6个月）、冠心病史、静息期与峰值期血压、静息期心率、SPECT 扫描时间及成像清晰度。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

腺苷组与ATP 组年龄、性别、BMI、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟史、冠心病史、静息期血压、静息期心率、峰值期血压、峰值期心率、扫描时间及清晰度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

2.2 腺苷组和ATP 组不良反应发生率比较

ATP 组患者胸闷、头晕、头痛、胃肠道不适、心悸、气促、大汗、潮热、颜面潮红的不良反应发生率均高于腺苷组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者神经过敏、耳鸣、咽干、颈部不适的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 腺苷组和ATP 组不良反应发生率比较［例（%）］Table 2 Comparison of the incidence of adverse reactions in the adenosine group and ATP group

3 讨论

血管扩张剂负荷测定CFR 是评估CMVD 的重要指标之一，其通常指腺苷负荷，即冠状动脉壁上平滑肌细胞膜上的腺苷A2 受体与外周静脉泵入的外源性腺苷结合后导致冠状动脉血管扩张，正常冠状血流量可增加4～5 倍，而狭窄的冠状动脉扩张程度小，甚至不能扩张，进而使得正常血管供血区与病变血管供血区之间的血流分布出现明显差异［8-9］。ATP 作为腺苷的前体，其首先代谢为ADP，然后是一磷酸腺苷，最后是腺苷。从生理学角度看，其血管扩张机制与腺苷类似，是ATP 与P2c-嘌呤能受体和腺苷A2A 受体结合的结果，预计可产生等效的充血反应［10-11］。在本研究中，笔者观察到两组患者静息期血压、心率及峰值期血压、心率均无统计学差异，与预期效果相符。因此，临床上常使用ATP代替腺苷，却忽视了其潜在的不良反应。

ATP 和腺苷既往常被作为终止阵发性室上性心动过速的常用药物，既往相关研究显示，ATP 与腺苷相比，ATP 的不良反应更常见，60%～70%的患者在注射过程中自觉头痛、恶心、胸闷、胸痛、呼吸困难、面部潮红，少数患者出现呕吐、肢体麻木，但上述研究给药速度快且不良反应观察时间均较短［12］。在本研究中，笔者测定CFR 评价冠状动脉微血管功能的过程中需要采用微泵注射的方式，小剂量长时间泵入腺苷或ATP，且自静脉注射腺苷或ATP 开始即记录药物的不良反应，观测时间更长。本研究结果显示，137 例患者在负荷试验过程中自觉一种或多种轻微不适，其中腺苷组57 例（64.8%），ATP 组80 例（97.6%）（P＜0.05）。同时，与ATP 组相比，腺苷组发生胸闷、头晕、头痛、胃肠道不适、心悸、气促、大汗、潮热、颜面潮红的可能性小，且有统计学差异（P＜0.05），可能原因包括：（1）腺苷是ATP 最终分解代谢的部分产物，其代谢更快，产生不良反应持续时间更短，容易被忽视［13］；（2）ATP具有短暂地增强迷走神经的作用，常作为乙酰胆碱的伴递质［14-15］；（3）ATP 同时能够作用于嘌呤能P2 受体，与神经调节［14］、肠道腺体分泌［16］及激素释放［17-18］密切相关。此外，与既往ATP 运用于终止阵发性室上性心动过速过程中产生的不良反应相比，运用ATP 负荷评估CMVD 的不良反应发生率更高，可能与药物长时间刺激及累积剂量相关［19］，但无论是终止阵发性室上性心动过速还是负荷评估CMVD，不良反应均较轻微，且能够在停药后数秒或数分钟内自行缓解。