基于数据挖掘从肝肾论治帕金森病方剂组方特点*

张汝希 况瑞旭 易亚乔△※ 黎诗艳 林乐心 陈延杰 孙 媛 周 千 成绍武

帕金森病(Parkinson's Disease,PD)是第二大常见的慢性神经系统退行性疾病,其临床表现主要为肌肉强直、肢体震颤、动作迟缓、姿态异常等[1]。中医学将PD归为“颤证”范畴。《素问·至真要大论》曰:“诸风掉眩,皆属于肝”“诸暴强直,皆属于风”,《素问·脉要精微论》曰:“骨者,髓之府,不能久立,行则振掉,骨将惫矣”,其中的“强直”“掉”“振掉”等,是关于PD症状的最早文献记载,说明其发病与肝肾有关[2]。吴同越等[3]认为,肝肾阴虚是PD的主要病机,内风、痰浊、血瘀酿毒是其重要病理因素。研究发现,中医药能够延缓PD患者病情发展,提升其生活质量[4]。本研究通过数据挖掘技术研究中药治疗PD的规律,尤其从肝肾探析治疗PD的组方特点。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索方法使用计算机在中国知网、维普、万方、CBM和PubMed数据库中进行高级检索。检索词为“帕金森病”“帕金森”“颤证”。检索时间范围限定为2017年1月1日到2022年9月7日。检索数据库中中医药治疗PD的文献,通过阅读文献标题与摘要,结合本研究的纳入与排除标准进行筛选。

1.2 纳入标准①明确为PD;②运用口服中药复方(包括汤剂、颗粒剂、胶囊剂等剂型)治疗PD,且复方中药名完整;③研究类型为临床随机对照,结果具有统计学意义,且能表明中药或中西医结合疗效较纯西药更佳;④名家经验总结。

1.3 排除标准①方剂用方组成相同只收录一首;②用药相同,剂型不同只选其一;③药物组成未明的方剂;④不符合主治PD的方剂;⑤干预措施不相关的;⑥不符合临床随机对照试验;⑦重复发表的文献;⑧数据结果表明治疗效果较差的文献。

1.4 数据库的建立检索后将文献导入EndNote文献管理器中,通过阅读标题及摘要,筛选出符合本研究纳入/排除标准的文献。其中,有加减方的方剂皆按基础方录入。整理符合标准文献中的中药复方,将数据汇总于Microsoft Excel 2016中,建立PD中医用药数据库。

1.5 数据的规范化处理参照《中药学》[5],对处方中出现的中药名称、四气、五味、归经进行统一规范化处理,如“桑葚子”规范为桑椹,“山茱萸”规范为山萸肉等。

1.6 统计学方法运用Microsoft Excel 2016将数据库中完成规范化的方剂药物进行排列分序,利用数据透视表进行分析,建立药物的频数分析表,并排列PD方剂中的高频药物,制成图表;利用古今医案云平台,分析已收录中药的性味归经;使用IBM SPSS Modeler 14分析并建立二阶、三阶关联,创建网状图。

2 结果

2.1 治疗PD高频药物共纳入方剂74首,中药170味。治疗PD的高频药物频次与支持度见表1。

表1 治疗PD高频药物

2.2 PD方剂的四气五味 归经分析利用古今医案云平台分析170味中药的四气五味以及归经。将规范好的方剂按照该平台的要求输入病案库,再加入分析池中进行药物性味归经的分析。药物四气分析总频次为762;五味总频次为1210;归经总频次为1758。见图1～图3。

图1 四气雷达图

图2 五味雷达图

图3 治疗PD药物归经雷达图

2.3 关联规则分析在Microsoft Office Excel 2016中,按要求整理规范好的方剂,再导入到IBM SPSS Modeler 14中计算并建立“数据源→类型→网络”关联规则。以最大前项数提升度不小于1,数据流置信度85%,支持度12%等为条件,得到治疗PD的常用方剂中潜在的药物组合(置信度表示规则预测准确程度;提升值与规则相关性成正相关)。所得共14组核心药对。见表2、表3。作出PD治疗用方中药物的关联网状图,以分析药物组合相关性。见图4。

图4 药物之间的关联网络图

表2 治疗PD常用药对

表3 治疗PD 3味中药药对组合

3 讨论

3.1 高频药物分析药物频数分析显示,用于PD治疗的前10名高频药物为白芍、熟地黄、当归、天麻、钩藤、何首乌、黄芪、丹参、川芎、茯苓。治疗PD的高频药物多有补益肝肾、益气养血的功效,或有补阳益气、清热平肝、息风止痉等作用。白芍,归肝、脾经,《本草备要》载其有“补血,泻肝,益脾,敛肝阴”之功。其主要有效成分芍药苷既有护肝等活性,还能改善PD患者的失眠、抑郁等非运动症状,起到对神经调节和保护作用[6]。“通肾之药”熟地黄,乃《本草汇言》所谓久病阴伤所必需者,《本草正》论其“大补五脏真阴”。有学者分析,熟地黄可介导部分信号通路与神经营养因子表达等,在PD治疗中发挥一定的多巴胺神经元保护作用[7]。当归素有“补血圣药”之称,《本草纲目·草部》谓其:“治头痛,心腹诸痛,润肠胃筋骨皮肤”,具有润养筋骨、活血止痛的功效。天麻味甘,性平,归肝经,为定颤舒筋要药,有息风止痉、平抑肝阳、祛风通络之效。常与钩藤配伍,起到平肝息风、补助肝肾的作用。马建福等[8]研究总结,天麻能够通过调节相关凋亡信号通路、抗氧化和抵御炎症3个方面,保护PD相关神经元的功能。

3.2 四气五味归经分析治疗PD中药的药性以温、寒、平为主。温性药物偏于补益,具有温经通络、补养肝血、滋阴养阳等功效,可调理气血阴阳失衡,扶正祛邪;寒药具有滋阴、化痰、息风、解毒之功,亦切合PD肝肾阴虚、风痰瘀毒的病机;平性药物可补虚扶正[9]、调和药性。PD发病人群多为老年人,体质虚弱,因此,平性药物尤其适宜于老年患者[10]。药味以甘、苦、辛为主。甘味药能补、能和、能缓,可调补肝肾、缓急止痛。如《灵枢·终始》认为:“阴阳形气俱不足……可将以甘药”,《金匮要略·脏腑经络先后病脉证》认为,治疗肝虚应“补用酸,助用焦苦,益用甘味之药调之”。钩藤,甘、凉;全蝎,辛、平,两者均有息风、止痉、定惊之效。苦味药燥湿、泄降、可固肾阴。苦温药燥湿祛痰,能防痰湿化火、肝风内动。辛归肺、苦归心,辛入肺可克制肝木、疏肝理气,苦入心经,为肝之子,子令母实,对滋补肝脏也有作用。辛味药发散、行气、活血,如《素问·藏气法时论》言:“肝欲散,急食辛以散之”“肾苦燥,急食辛以润之”,《儒门事亲》言:“《内经》所云以辛润之,盖辛能走气、能化液故也”。表明辛能助肝升散、促进肝肾阴液分布。甘、苦、辛并用,补中有泻,升降并调,虚实兼顾。

药物归经频次占比以肝为最,其次为脾、肾经。《素问·至真要大论》曾言:“诸风掉眩,皆属于肝”,指明肝为颤证的主要病位。肝在体合筋,若肝脏亏虚,藏血不足,筋脉失养,则可引起肢体震颤动摇,因此引药归肝,直达病所。肾在体合骨、生髓充脑,肾虚则可见运动缓慢、认知功能障碍等[11],亦与PD症状密切相关。且肝肾乙癸同源,肾精与肝血能够相互滋生与转化,肾阴虚可致肝阴不足,而肝阳盛亦能导致肾阴亏虚加重[12]。脾在归经频次中占比较高,一则肝病易传于脾,如《知医必辨论·肝气》所言:“肝位于左,其用在右。肝气一动,即乘脾土”[13];二则脾为气血生化之源,脾气失运,可致津液输布异常,筋脉失去润养,以致震颤发生。另外,脾气健运,水谷精微充足,则肝肾得以充养,有助于PD肝肾阴虚向愈。可见,高频药物性味归经均高度对应PD的肝肾本虚的病机。

3.3 关联规则分析结果分析治疗PD的常用药对功效:“白芍-丹参”养血止痛;“白芍-何首乌”养血敛血;“白芍-钩藤”养血息风;“白芍-钩藤、丹参”养血敛阴、柔肝息风;“白芍-何首乌、钩藤”滋阴敛血、凉肝息风。其中,白芍在药对中最常出现,多与补气、补血药配伍。可见,此类药对多在滋阴潜阳的基础上滋养肝肾、补益气血。中医认为,PD多由肝肾亏虚所致,而肾藏精、肝藏血,肾虚则精耗气衰,肝虚则筋脉失养、营血虚滞,乃致虚风内动,震颤常发。白芍与补气补血药配伍,治疗肝肾不足、气血两虚所致PD震颤,可谓对症。

4 结论

本研究以治疗PD方剂的相关数据为基础,发现治疗PD常以甘温药调补肝肾、补益虚损,尤其与肝肾联系紧密,故而以滋补肝肾为主,重用滋阴养血之药,与此病病机基本相符,可为临床治疗提供一定参考。