肺移植合并新型冠状病毒感染患者病例治疗分析1例报道

厉胜光,顾晓燕,徐汉琴,洪 昀

(浙江大学医学院附属第一医院临床药学部,浙江 杭州 310003)

2019年12月出现了新型冠状病毒感染(新冠感染)可攻击以人类呼吸道为主的多个系统,该病毒可引起新冠感染,严重的可出现多器官衰竭,威胁患者生命。根据我国《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》[1],对存在高危因素、可能转为重型或危重型者,建议尽早抗病毒治疗,尤其是肺移植受者及心肺联合移植受者。针对小分子抗病毒药物的排序选择方面,根据国际指南推荐,按照有效性排序,首选奈玛特韦片/利托那韦片[2-4]。奈玛特韦片/利托那韦片(Paxlovid)组合包装是辉瑞公司研发的口服新冠感染治疗新药[5-7],其由150 mg奈玛特韦片和100 mg利托那韦片组成,核心抗病毒成分奈玛特韦是严重急性呼吸综合征冠状病毒23CL蛋白酶抑制剂,与低剂量利托那韦合用有助于减缓奈玛特韦的分解代谢,能使其在体内保持高浓度[5-6]。奈玛特韦片/利托那韦片作为CYP3A的强抑制剂,同时奈玛韦特和利托那韦又是CYP3A的底物,这种特点使得其与许多药物都能产生相互作用[8],因此,在临床使用时需特别关注。本文将针对1例给予奈玛特韦片/利托那韦片治疗肺移植术后新冠感染可能存在的药物相互作用进行分析,根据患者自身特点合理制定治疗方案,并总结经验,以期为肺移植合并新冠感染患者的治疗提供参考。

1 临床资料

1.1一般资料 患者,男,55岁,身高178 cm,体重60 kg,因“肺移植术后近3年,胸闷7 d”于2023年1月12日入院。患者7 d前出现胸闷,自诉有新冠感染接触史,未行新冠感染核酸或抗原检测,偶有咳嗽,咳少量黄白痰,无发热、腹痛腹泻等不适,未给予特殊处理,疑似新冠感染。为进一步诊疗来本院,门诊以“肺移植术后肺部感染”收住入院。患者自发病来,神志清,精神软,饮食睡眠可,大小便未见明显异常,体重体力未见明显改变。

既往治疗经过:患者3年前因“慢性阻塞性肺疾病”行“双肺移植术”,术后恢复顺利,术后常规他克莫司+吗替麦考酚酯+泼尼松三联基础免疫维持治疗,不吸氧情况下氧饱和度维持在96%～100%,定期门诊随访。既往用药史为麦考酚钠肠溶片180 ng(每12小时1次)口服给药,他克莫司胶囊2.5 mg (每12小时1次)口服给药,恩替卡韦0.5 mg(每晚1次)口服给药,复方磺胺甲噁唑片1粒(每天1次)口服给药。入院诊断:(1)肺部感染;(2)耶氏肺孢子虫病;(3)胸腔积液;(4)新冠感染;(5)肺移植术后(双侧);(6)肾功能不全;(7)前列腺增生;(8)肝囊肿;(9)D-二聚体升高;(10)贫血。入院查体:体温37 ℃,脉搏84次/分,呼吸18次/分,血压111/72 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),疼痛评分0分,右肺呼吸音细,左肺呼吸音粗,心脏听诊未及病理性杂音。

1.2辅助检查

1.2.1影像学检查 2023年1月13日肺部CT(HR)平扫提示:两肺感染性病变,两胸腔积液,两侧胸膜改变。

1.2.2实验室检查 2023年1月12日血气分析+全血乳酸测定:二氧化碳分压38.7 mm Hg;氧分压91.8 mm Hg。2023年1月13日纳尿肽:B-型脑尿钠肽82.80 pg/mL。降钙素原定量检测:降钙素原0.08 ng/mL。血常规:白细胞计数6.05×109L-1,中性粒细胞73.3%,淋巴细胞14.9%,血红蛋白100 g/L,血小板计数288×109L-1。血浆D-二聚体测定:D-二聚体2 598 μg/LFEU。肝肾脂糖电解质测定+超敏C反应蛋白测定+心肌酶谱常规检查:白蛋白32.4 g/L,谷丙转氨酶4 U/L,谷草转氨酶9 U/L,总胆红素6.1 μmol/L,直接胆红素3.4 μmol/L,间接胆红素2.7 μmol/L,肌酐251 μmol/L,钾5.95 mmol/L,超敏C反应蛋白51.73 mg/L。他克莫司血清药物浓度测定:他克莫司血药浓度30.60 ng/mL。新冠感染核酸检测:阳性。

1.3治疗方法 患者入院后给予他克莫司2 mg(每12小时1次)+麦考酚钠肠溶片180 mg(每12小时1次)+泼尼松片5 mg(每天1次)进行免疫抑制治疗。检查结果见1.2.1项实验室检查,患者新冠感染检测阳性。2023年1月13日检测结果显示,他克莫司浓度过高,当天予以停用他克莫司,并加用苯妥英钠200 mg(每天2次)口服,以降低他克莫司浓度。3 d后复查他克莫司血清药物浓度,检测结果示:他克莫司血药浓度为4.0 ng/mL。患者他克莫司血压浓度明显降低,2023年1月16日予以奈玛特韦片/利托那韦片组合包装450 mg(每12小时1次)进行抗新冠感染治疗,并在当天早上6点予以1次他克莫司胶囊0.1 mg(每天1次)口服。4 d后检测他克莫司血清药物浓度,为6.20 ng/mL。胸腔积液乳酸脱氢酶测定+腺苷脱氨酶测定:腺苷酸脱氨酶7 U/L,乳酸脱氢酶122 U/L。患者于2023年1月21日予以奈玛特韦片/利托那韦片治疗5 d后,停用奈玛特韦片/利托那韦片,并于2023年1月26日开始重新给予他克莫司抗排异治疗。2023年1月26日他克莫司血清药物浓度测定,浓度为4.40 ng/mL。经过治疗后,患者诉胸闷较前明显好转,无发热、腹痛、腹泻等不适,病情恢复可,于2023年2月8日出院。出院带药:五酯胶囊1片(每天2次)口服;他克莫司(普乐可复)1.5 mg(每天2次)空腹口服;比索洛尔片(苏莱乐)2.5 mg(每天1次)餐中口服;恩替卡韦分散片(瑞夫恩)0.5 mg(每天1次)空腹口服;泼尼松片5 mg(每天1次)口服;复方磺胺甲噁唑片1片(每天1次)口服;麦考酚钠肠溶片(米芙)180 mg(每天2次)空腹口服。

2 讨 论

2.1奈玛特韦片/利托那韦片治疗实体器官移植受者(SOTR)的新冠感染治疗 根据我国《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》[1]及疫情形式和防控政策,临床分型为轻型和中型的普通患者,建议居家自我隔离和监测。在治疗方面,对于存在高危因素,可能转为重型或危重型者,建议尽早抗病毒治疗。转为重型或危重型的高危因素包括:(1)年龄≥65岁;(2)未接种疫苗;(3)合并慢性病(心脑血管病、慢性肺病、糖尿病、慢性肝病、肾病、肿瘤等);(4)免疫功能缺陷(获得性免疫缺陷综合征、长期免疫抑制治疗者);(5)肥胖(体重指数=30 kg/m2);(6)妊娠晚期和围产期女性;(7)重度吸烟者。大多数SOTR存在上述2～3条高危因素,属于发展为重型或危重型的高危人群。因此,建议对伴有咳嗽、胸闷等明显呼吸道症状者常规胸部CT扫描,检查了解肺部有无病变及病变程度。如果胸部CT显示,有病毒性肺炎或原有肺部病灶明显进展者,建议尽早启动抗病毒治疗,以预防中型肺炎转为重型或危重型,尤其是肺移植受者及心肺联合移植受者。针对小分子抗病毒药物的排序选择方面,根据国际指南推荐[9],按照有效性排序,首选奈玛特韦/利托那韦片,其次选择瑞德西韦。中、重型或危重型患者如果需要针对新冠感染采用相应的药物治疗,则需要根据药物相互作用,进行免疫抑制药调整。如果需要减少或停用免疫抑制药,在顺序方面,首先减停细胞周期抑制剂如霉酚酸酯类药物,其次减停钙调磷酸酶抑制剂(CNI)类药物。若SOTR长期服用激素,则不可骤然停用,否则容易导致下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴紊乱而导致相关不良反应[2]。患者有肺移植病史,并长期使用免疫抑制剂以抗排异治疗,因此长期处于免疫抑制状态,有高危因素,属于高危人群,故需及时给予奈玛特韦片/利托那韦片以治疗新冠感染。患者在使用奈玛特韦片/利托那韦片的第2天停用麦考酚钠肠溶片,但没有停用泼尼松片。

2.2奈玛特韦片/利托那韦片与其他药物的相互作用 奈玛特韦片/利托那韦片与多种药物存在相互作用,在临床使用时,由于任何经细胞色素P450(CYP)3A代谢的药物、CYP3A抑制剂或诱导剂都可能与该药物发生相互作用[10-11]。奈玛特韦可以抑制新冠感染的复制,利托那韦是一种特别有效的细胞色素P450系统CYP3A酶强效抑制剂,可以抑制奈玛特韦代谢,从而提高奈玛特韦血药浓度,提高药效。因此不可避免地与免疫抑制剂CNI类药物(如他克莫司、环孢素)和mTOR抑制剂(如西罗莫司、依维莫司)有重要的药物相互作用,使用后可显著提高他克莫司、环孢素等药物的血药浓度,导致后者的血药浓度达到中毒浓度[12-13]。

他克莫司经CYP3A酶代谢,而CYP3A酶的抑制剂奈玛特韦片/利托那韦片能减少他克莫司代谢,使之浓度上升,甚至达到中毒剂量。利托那韦本身就是不可逆的CYP3A强效抑制剂,协同奈玛特韦发挥共同治疗作用,因此停用他克莫司对奈玛特韦片/利托那韦片的药效不会产生太大影响。因此,在使用奈玛特韦片/利托那韦片前需测量他克莫司血清药物浓度,使之保持在低水平。该患者在2023年1月16日他克莫司浓度为4.0 ng/mL,处于低水平且低于治疗目标浓度,因此最后一次给予小剂量的他克莫司0.1 mg口服以维持治疗低谷水平后,12 h内开始使用奈玛特韦片/利托那韦片抗新冠感染治疗,使用5 d,并检测他克莫司浓度,使其保持浓度范围内。而麦考酚钠与奈玛特韦片/利托那韦片的相互作用关系不大,是否停用麦考酚钠根据患者具体考虑。该患者在第2天停用麦考酚钠。

苯妥英被用作CYP3A4诱导剂,可迅速降低他克莫司水平到治疗范围内。有研究表明,他克莫司浓度过高时,选择口服苯妥英150 mg每天2次,他克莫司浓度即会下降[14]。患者在使用奈玛特韦片/利托那韦片前的他克莫司血药浓度很高,便选择使用苯妥英(CYP3A4诱导剂)以达到快速降低他克莫司血药浓度的目的。据文献[15]建议,在第1次给予奈玛特韦片/利托那韦片后能减少或保持钙调神经磷酸酶抑制剂的剂量;后续给药以最低剂量为基础;如果最低剂量低于目标,则给予单剂钙调神经磷酸酶抑制剂;一旦奈玛特韦片/利托那韦片治疗疗程结束,就会恢复正常的钙调神经磷酸酶抑制剂剂量。在一项研究中,CNI剂量降低至99%(他克莫司剂量低至0.5 mg,7 d 1次)足以维持治疗低谷水平。奈玛特韦片/利托那韦片不得与强效CYP3A诱导剂联用,否则会显著降低奈玛特韦片/利托那韦血药浓度,可能导致病毒学应答丧失和潜在耐药性,因此在他克莫司浓度降低到低水平后,停用苯妥英片。

2.3免疫抑制剂重新使用与奈玛特韦片/利托那韦片的时间关系 一般来说,该相互作用的影响会持续在利托那韦停药2～3 d后消失,一般在奈玛特韦片/利托那韦片停药3 d后恢复原有治疗药物[2]。有研究显示,基于现实生活数据,大多数在奈玛特韦片/利托那韦片治疗期间暂停治疗可以在最后一次给药3 d后重新开始[10]。对于治疗指数较窄的药物,建议在完成奈玛特韦片/利托那韦片治疗后至少等待3 d,如果可能,最长等待5 d,因为CYP3A4抑制消失的个体间差异较大[16]。此患者在奈玛特韦片/利托那韦片停用4 d后检测他克莫司浓度为4.4 ng/mL,低于治疗目标浓度,因此重新启用他克莫司抗排异治疗,并在此期间增加对他克莫司血药浓度测定的频率,根据文献和浓度情况对其浓度进行剂量调整。

奈玛特韦片/利托那韦片作为口服新冠感染治疗新药,在临床研究中表现优秀,使新冠感染患者住院或死亡风险降低89%,同时具有不易耐药、对变异株有效等优势,被认为是改变目前疫情防控策略的治疗方法[2]。尤其是对有器官移植病史的患者,奈玛特韦片/利托那韦片的使用更为重要,但值得关注的是,由于包含CYP3A4酶抑制剂利托那韦,造成其与很多药物存在相互作用,并影响肝肾功能,所以在很大程度上限制了其用药人群,增加了有基础疾病和老年人群的用药风险。临床药师应在其中发挥重要作用,在监护患者指标的同时,根据文献指南、临床经验和患者具体情况对患者用药进行个体化的调整,最大发挥临床药师的价值。