雌二醇/雌二醇地屈孕酮片联合金凤丸对降调节替代方案复苏周期子宫内膜容受性及临床结局的影响

宋晖 武雁 田国华 刘闯 王晶 张建芳

影响胚胎植入的重要因素之一是子宫内膜容受性[1-3]。降调节替代方案作为目前冻融胚胎移植周期主要内膜准备方案之一,可在一定程度上提高内膜容受性[4]。但是由于方案应用策略、患者个体因素及冻融胚胎质量等因素影响,制约着临床妊娠率的进一步提高。本研究从降调节后激素替代内膜准备入手,回顾性分析比较了雌二醇/雌二醇地屈孕酮片(商品名:芬吗通,荷兰苏威制药有限公司)联合金凤丸的应用对子宫内膜容受性及临床结局的影响,为进一步优化方案应用策略,提高临床妊娠率提供新思路。

资料与方法

1.研究资料:选取2020年7月～2021年8月于本院生殖中心接受降调节替代方案复苏移植的155个周期,按经醋酸亮丙瑞林3.75 mg降调节后内膜准备过程中是否使用雌二醇/雌二醇地屈孕酮片+金凤丸分为两组:A组采用戊酸雌二醇片(商品名:补佳乐,拜耳医药广州分公司)+雌二醇/雌二醇地屈孕酮片+金凤丸(79个周期),B组采用戊酸雌二醇片(76个周期)。纳入标准为达到降调节标准且随访资料完善者[内膜厚度<5 mm,卵泡直径<5 mm,血清雌二醇(estradiol,E2)< 20 pg/mL]。排除标准为子宫内膜息肉,宫腔积液,子宫内膜炎,单角子宫,子宫纵膈,未达到降调节标准或随访资料不完善者。

2.研究方法:月经第2天皮下注射醋酸亮丙瑞林(日本武田药品工业株式会社大阪工厂,注册证号H20050511)3.75 mg降调节,14 d后根据阴道B超(美国 GE 公司Volusone E6型)及血性激素检测结果,达到降调标准者行激素替代准备内膜。A组联合应用戊酸雌二醇(补佳乐,拜耳医药广州分公司,国药准字J20171038)2 毫克/次,口服,1次/日+17β-雌二醇片(芬吗通白1 毫克/片,荷兰苏威制药有限公司,注册证号H20150346),1片/次,放阴道,1次/日+金凤丸(同溢堂药业,国药准字Z20064400),10丸/次,饭前服用,2次/日;B组仅用戊酸雌二醇片2 毫克/次,口服,2～3次/日。同时行阴道B超及血雌二醇(estradiol, E2)、孕酮(progesterone, P)监测直至内膜转化日。孕激素内膜转化第3天解冻胚胎,第4天在腹部B超监测下行胚胎移植。移植后常规黄体支持14 d行血hCG检测判定是否妊娠,移植后28 d行阴道B超检查确定是否临床妊娠。回顾性分析比较两组各观察指标的差异。

3.主要观察指标:(1)子宫内膜厚度与分型。子宫内膜厚度以mm为单位,按刘珊等[3]方法测量。分型按Gonen等[5]标准分为A、B、C型。(2)子宫内膜血流。①搏动指数(Pulsatile Index,PI) =(收缩期峰值流速-舒张末期流速)/平均流速;②阻力指数(Resistance Index, RI)=(收缩期峰值流速-舒张末期流速)/收缩期峰值流速[6]。(3)胚胎分级与相关指标。按照共识标准[7]结合本中心培养情况,体外培养第3天胚胎分Ⅳ级。Ⅰ级胚胎为优质胚胎,Ⅰ～Ⅲ级为可用胚胎。移植优质胚胎数=移植的Ⅰ级胚胎数。胚胎种植率=孕囊数/移植胚胎总数(%);临床妊娠率=临床妊娠周期数/移植周期数(%)。

结果

1.两组一般情况比较:两组患者的年龄、不孕年限、BMI、移植优质胚胎数无明显差异(P>0.05),见表1。

表1 两组一般情况比较

2.两组子宫内膜比较:A组转化日子宫内膜厚度及B型子宫内膜比率显著高于B组(P<0.05),子宫内膜血流参数PI、RI均显著低于B组(P<0.05),见表2。

表2 两组转化日子宫内膜比较

3.两组转化日血E2、P及移植周期结局比较:A组转化日血E2值显著高于B组(P<0.05),血P值无明显差异(P>0.05);A组胚胎种植率、临床妊娠率均高于B组,但差异无统计学意义,见表3。

表3 两组转化日血E2、P及移植周期结局比较

讨论

1.子宫内膜容受性是影响复苏周期结局的重要因素之一:目前,不孕不育在国内的发病率已增长至18%～20%,辅助生殖及相关衍生技术的发展日新月异并趋于规范稳定,使其已成为治疗不孕不育的重要方法。随着玻璃化冷冻与复苏技术的成熟应用,复苏胚胎移植也已成为重要治疗手段。影响复苏周期结局的两个重要因素是子宫内膜容受性和胚胎质量。其中,子宫内膜容受性是指子宫内膜接受胚胎的能力,和子宫内膜的厚度、分型及内膜下血流等密切相关,并受雌、孕激素,细胞因子,药物及机械刺激等多重因素调节[8-9]。在冻融胚胎质量肯定的前提下,如何提高子宫内膜容受性是目前辅助生殖领域热点和难点问题[10]。

2.降调节替代方案与子宫内膜容受性:促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing homone-agonist, GnRH-a),是由下丘脑合成分泌的9个氨基酸构成的肽类,它通过与垂体中受体结合发挥降调节作用,从而抑制性腺系统功能。Salat-Baroux等[11]研究显示,在冻融胚胎移植周期中进行垂体降调节有利于子宫内膜与胚胎同步发育。洪宇等[12]发现, GnRH-a可以通过促进子宫内膜整合素α3表达,参与胚胎黏附、植入,提高子宫内膜容受性。目前,降调节替代方案已作为冻融胚胎移植周期主要内膜准备方案之一,常用于反复种植失败,合并子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征等情况。本研究也是基于降调节替代方案展开。

3.雌二醇/雌二醇地屈孕酮片联合金凤丸对子宫内膜容受性的作用:对子宫内膜容受性的评价一般通过形态学、超声学和分子生物学等指标进行。由于超声检测具有无创、便捷等优点,目前临床上常通过B超检测子宫内膜厚度、形态及血流来间接反映子宫内膜容受性[13]。而提高子宫内膜容受性,也主要从以上两方面着手。戊酸雌二醇作为雌激素类药物可增加子宫内膜厚度和血流,但是有药时长、药量大等缺点[14]。雌二醇/雌二醇地屈孕酮片是17β-雌二醇和地屈孕酮的复合制剂,白片为1 mg雌二醇片,灰片为1 mg雌二醇/10 mg地屈孕酮。其中,17β-雌二醇较戊酸雌二醇更接近体内雌激素化学结构,生物利用度高,对肝、肾等脏器损害小。雌二醇/雌二醇地屈孕酮片白片还可经阴道给药,不仅使用方便,吸收好,还能减少因口服引起的不适反应,并显著提高血雌激素水平,刺激内膜生长,改善子宫内膜容受性[13,15-16]。金凤丸主要组分为淫羊藿、阿胶、益母草、何首乌等,辅料为蜂蜜,具有温肾益阳、润燥滋阴、养血和血等功效。有研究显示[3,14,17-18],金凤丸辅助用药可降低子宫内膜对雌激素反应阈值,增强敏感性,有助于增加内膜厚度、改善内膜血流,从而提高子宫内膜容受性。

4.本研究的临床意义:本研究回顾性分析比较了在降调节内膜准备过程中以戊酸雌二醇为基础,联合使用雌二醇/雌二醇地屈孕酮片与金凤丸对子宫内膜容受性和周期结局的影响。本研究结果显示,在患者年龄、不孕年限、BMI、移植优质胚胎数等一般资料无明显差异的前提下,联合应用雌二醇/雌二醇地屈孕酮片与金凤丸不仅能提高血E2水平(P<0.05),增加子宫内膜厚度(P<0.05),降低血流阻力(P<0.05),改善内膜下血流,提高子宫内膜容受性,还能在一定程度上提高胚胎种植率与临床妊娠率(52.3% vs. 48.7%; 56.9% vs. 51.3%,P>0.05)。另外,联合用药对子宫内膜的整体形态也有所改善,B型子宫内膜占比升高(68.3% vs. 52.6%,P>0.05),也适当降低了戊酸雌二醇的用药量,从4～6 毫克/日减至2 毫克/日。以上均为临床进一步优化方案应用策略提供了新思路。