BUA、FIB联合RDW预测慢性阻塞性肺疾病急性发作风险的效能

郭占敏,金小乐,杨博文,韩彩玲

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)在我国40岁以上人群中患病率为13.7%,是第三大伤残调整寿命年的重要病因,给家庭、社会带来巨大负担,已成为健康中国2030行动计划中重点防治疾病[1-2]。目前,慢阻肺管理目标是预防急性发作,延缓病情进展,提高生存质量,所以对慢阻肺稳定期患者的急性发作风险进行准确评估意义重大[3]。在慢阻肺患者中可观察到血尿酸(BUA)水平显著升高,且与肺功能状况、运动能力等有关[4]。纤维蛋白原(FIB)是生理性凝血过程中的关键蛋白,感染、脓毒症等均可引起FIB升高。近年研究资料显示,FIB可作为评估慢阻肺气道进行性炎症反应的标志物,与肺组织损伤有关[5]。红细胞分布宽度(RDW)能反映外周血中红细胞大小不一程度,与健康人群相比,慢阻肺患者RDW升高,并随气流受限程度呈递增趋势[6]。本研究旨在分析BUA、FIB联合RDW预测慢阻肺急性发作风险的效能,为临床分层管理、精准治疗等提供理论参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2022年1月—2023年1月我院收治的159例稳定期慢阻肺进行前瞻性研究。纳入标准:均符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2021年修订版)》[7]中诊断标准;入组时处于稳定期;能配合检查、随访等;无肺结核等传染病。排除标准:合并粒细胞缺乏、淋巴瘤、肺脓肿等;长期应用糖皮质激素;合并弥漫性泛细支气管炎;近期有大出血史、溶栓治疗史;伴肺栓塞等危急重症,心率、血压等体征不平稳;正在进行放化疗等抗瘤治疗。本研究经河北北方学院附属第一医院伦理委员会批准(W2023042),患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1)随访与分组:于患者就诊时,登记≥3种联系方式。入组后以门诊、电话、微信等方式随访半年,根据是否发生急性发作分为发作组48例、未发作组111例,急性发作的诊断参考相关指南[7]。

2)基线资料收集:于就诊时通过调查表形式,收集2组年龄、体质量指数、性别、饮酒史、吸烟史、病程、合并疾病、慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)肺功能分级、入组前半年急性加重次数、营养风险,以及白细胞、血红蛋白、血小板、血清白蛋白等指标,其中营养风险采用营养风险筛查2002量表[8]进行评价,3分及以上为有营养风险。

3)血液相关指标检测:采集全部研究对象就诊时静脉血5 mL,行血常规检测,记录白细胞、血红蛋白、血小板、RWD水平;采用双缩脲比色法检测血清白蛋白水平,采用凝固终点法检测FIB水平,采用酶法检测BUA水平。BUA正常参考值:男性150～416 μmol/L,女性89～357 μmol/L;FIB正常参考值:2～4 g/L;RDW正常参考值:11.5%～14.5%。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 基线资料、BUA、FIB、RDW比较

2组性别、年龄、体质量指数、饮酒史、吸烟史、病程、合并疾病、GOLD肺功能分级、入组前半年急性加重次数、营养风险、白细胞、血红蛋白、血小板、血清白蛋白比较差异无统计学意义(P>0.05)。发作组BUA、FIB、RDW高于未发作组(P<0.01)。见表1。

表1 2组慢阻肺基线资料、BUA、FIB、RDW比较

2.2 建立慢阻肺急性发作风险的Logistic回归方程

将慢阻肺急性发作情况(否=0,是=1)作为因变量,BUA(X1)、FIB(X2)、RDW(X3)作为自变量,对自变量进行标化和赋值:BUA(男:<416 μmol/L=0,416～616 μmol/L=1,>616 μmol/L=2;女:<357 μmol/L=0,357～557 μmol/L=1,>557 μmol/L=2),FIB(2～4 g/L=0,>4～6 g/L=1,>6 g/L=2),RDW(11.5%～14.5%=0,>14.5%～16.5%=1,>16.5%=2)。建立慢阻肺急性发作风险的Logistic回归方程:Logit(P)=-5.933+1.599×X1+1.654×X2+1.440×X3,Logistic回归分析显示,BUA、FIB、RDW升高均是慢阻肺急性加重的独立风险因素(P<0.05,P<0.01)。见表2。

表2 BUA、FIB、RDW预测慢阻肺急性发作的Logistic回归分析结果

2.3 BUA、FIB联合RDW的最佳临界值的确定

使用Stata 10.0软件Predict pre1命令,将原始自变量BUA、FIB、RDW拟合,生成BUA、FIB联合RDW因子。运用roctab sepsis New,d命令,列出BUA、FIB联合RDW取不同值时对应的敏感度、特异度,当约登指数最大时,BUA、FIB联合RDW对应的数值为最佳临界值,即0.101,此时预测准确度为98.25%。绘制BUA、FIB、RDW及联合方程预测慢阻肺急性发作的ROC曲线显示,联合方程预测慢阻肺急性发作的AUC为0.939明显大于BUA(0.795)、FIB(0.798)、RDW(0.701)单独预测(P<0.05)。见图1。

BUA为血尿酸,FIB为纤维蛋白原,RDW为红细胞分布宽度,ROC为受试者工作特征。

2.4 个体值预测及检验

对Logit(P)=-5.933+1.599×X1+1.654×X2+1.440×X3回归方程进行变形,得到P=1/[1+e-(-5.933+1.599×X1+1.654×X2+1.440×X3)]。随机抽取慢阻肺1例,其BUA(X1)=1,FIB(X2)=2,RDW(X3)=1,代入变形后的方程,得到P=0.602,大于最佳临界值0.101,故在预测准确率为98.25%的条件下,该患者会发生急性发作。对建立慢阻肺急性发作风险的Logistic整体回归方程显著性进行检验显示,F=44.305,R2=0.820,提示所建立的回归方程有统计学意义,拟合度良好。

3 讨论

慢阻肺可分为稳定期、急性加重期,其中急性加重是导致活动耐力降低、病情进展的重要原因[9]。准确评估稳定期慢阻肺患者急性发作风险,给予规范化和个体化治疗是防治急性发作的前提,故研究预测急性发作的方法是有必要的。

BUA是黄嘌呤氧化还原酶作用于腺嘌呤和鸟嘌呤的代谢产物,有研究显示,其与多种代谢综合征、心脑血管疾病死亡风险有关[10]。一项前瞻性报道显示,BUA是慢阻肺不良病情转归的危险因素[11]。亦有研究进一步分析了BUA与稳定期慢阻肺患者入住重症监护室和急性加重频率的关系,发现BUA是其危险因素[12]。本研究结果显示,发作组BUA高于未发作组,BUA升高是稳定期慢阻肺急性发作的独立风险因素。BUA可保护环氧化酶等氧化失活,通过结合羟基自由基,发挥抗氧化作用,但其具有双面性,高水平BUA在一定条件下又能加重炎症和氧化应激反应[13]。慢阻肺患者存在不同程度缺氧现象,使三磷腺苷合成量降低,黄嘌呤氧化还原酶活性增加,BUA随之升高,且其升高越明显,机体缺氧越严重[14]。同时BUA能激活炎性小体,刺激白细胞介素-1、白细胞介素-18等因子分泌,参与慢阻肺气道炎症进展,从而导致病情恶化和急性加重[15]。本研究ROC曲线分析显示,BUA预测稳定期慢阻肺急性发作的AUC为0.795,能为临床提供一定的预测参考信息。

FIB不仅是一种凝血物质,还是一种急性期炎症标志物[16]。慢阻肺患者存在二氧化碳潴留、缺氧等肺损伤表现,从而激活机体凝血系统,使FIB升高[17]。增加外源性FIB,可活化巨噬细胞,增强Toll样受体4依赖性胶原合成和趋化因子的产生,诱导慢阻肺病情进展[18]。本研究发现,急性发作患者FIB显著升高,也是急性加重的独立风险因素。高水平FIB能通过募集趋化因子、介导细胞黏附等途径加重气道炎症反应,还能诱发肺内微血栓形成,加重机体缺氧;同时高水平FIB会打破机体凝血-炎症平衡状态,使二者平衡偏向炎症反应,进而增加稳定期慢阻肺患者急性发作风险[19]。本研究分析显示,FIB单独预测慢阻肺急性发作的AUC为0.798,提示其预测能力良好,可作为稳定期患者急性发作的预测标志物。

RDW最初被用于贫血的辅助诊断,近年来随着临床认识加深,逐渐发现RDW在呼吸道感染、慢性炎症性疾病等诊疗中具有较高的临床意义[20]。本研究结果显示,发作组RDW高于未发作组,RDW升高是慢阻肺急性加重的独立风险因素。氧化应激反应可影响红细胞半衰期和生存周期,改变红细胞膜通透性,干扰红细胞生成,造成红细胞体积大小不一,使RDW升高[21]。慢阻肺患者氧化应激水平升高,影响了红细胞生存周期和生成,且急性发作患者氧化应激水平高于稳定期患者,故高水平RDW可作为慢阻肺急性发作的预测因子[22-23]。同时,慢阻肺患者存在不同程度氧分压降低,可刺激促红细胞生成素合成,而促红细胞生成素具有调节红细胞生存周期和成熟的作用,加之长期慢性缺氧引起骨髓造血代偿性增加,外周循环中红细胞异质性增强,最终导致RDW升高[24]。本研究结果显示,RDW预测慢阻肺急性发作的AUC为0.701,呈现出良好预测能力,具有一定临床参考价值。另外,本研究采用Logistic回归法对BUA、FIB、RDW进行拟合,得到三者联合预测慢阻肺急性发作风险的回归方程,进一步行ROC曲线分析显示,联合方程预测慢阻肺急性发作的AUC为0.939,显著大于BUA、FIB、RDW单独预测,呈现出优异的预测性能。且在约登指数最大时,BUA、FIB联合RDW对应的最佳临界值为0.101,此时预测准确度为98.25%,能满足临床初步预测的需求,可作为预测慢阻肺急性发作的有效方案。临床实际工作中,能通过血液检测便捷快速得到BUA、FIB、RDW数据,代入变形后的方程P=1/[1+e-(-5.933+1.599×X1+1.654×X2+1.440×X3)],即能得到慢阻肺急性发作风险的概率,实操性强,能为临床预防性干预提供量化的数据参考。

综上所述,BUA、FIB、RDW升高是稳定期慢阻肺急性发作的相关风险因素,三者联合检测或可作为临床预测急性发作的可靠方案,能为临床精准分层管理稳定期慢阻肺提供客观依据。