奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR T790M突变晚期NSCLC患者的有效性和安全性

张丹丹 杨翠翠 刘彩虹 李桂芳

肺癌是目前全球癌症死因的第一名,其中非小细胞型肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占比最多[1]。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因的T790M突变常出现在晚期NSCLC患者中,减弱与EGFR的ATP口袋中药物的结合力,并增加EGFR-L858R突变体与ATP的亲和力,从而使患者产生对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)的耐药性[2]。

奥希替尼是第三代EGFR-TKI药物,通过不可逆地与EGFR激酶的催化活性中心结合,抑制其磷酸化,选择性地作用于EGFR-TKI敏感突变,克服继发性T790M突变引起的耐药情况,并在多项临床试验中已经证明了奥希替尼的安全性和有效性[3]。VEGF(vascular endothelial growth factor,VEGF)是血管生成过程中重要的促血管生长因子,能增加血管渗透性。贝伐珠单抗是一种能够抑制VEGF的单克隆抗体,它可通过调控VEGF,阻断肿瘤血管新生,抑制肿瘤生长和转移[4]。目前已被应用于卵巢癌、胃癌、直肠癌等癌症的治疗中[5]。虽然已有奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗肺癌的模式,但是临床数据尚不够完善[6]。本研究将从疗效、肿瘤标志物、免疫功能等方面,探究奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗晚期NSCLC的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年7月至2021年7月本院就诊的晚期NSCLC患者82例作为研究对象,据治疗方案不同将患者分为研究组(41例)和对照组(41例)。研究组男性20例,女性21例,年龄35～70岁,平均年龄(65.78±5.12)岁,临床分期:Ⅲ期25例,Ⅳ期16例;对照组男性21例,女性20例,年龄35～69岁,平均年龄(66.12±4.85)岁,临床分期:Ⅲ期23例,Ⅳ期18例。2组患者性别、年龄和临床分期等比较,差异无统计学意义(P>0.05)。患者均在被充分告知可能出现的不良反应后,签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准:符合晚期NSCLC诊断标准[7];实时聚合酶链反应检测EGFR基因T790M突变阳性。(2)排除标准:药物过敏者、预计生存期不足6个月者、合并其他癌症者。

1.3 治疗方法

对照组患者采用奥希替尼单药治疗,80 mg/次,口服,每日1次,连续服用84 d。研究组患者在接受奥希替尼治疗的同时联合贝伐珠单抗,7.5 mg/kg,静脉滴注,每3周1次,连续4次。

1.4 观察指标

(1)临床疗效:采用世界卫生组织疗效判断标准[8]对疗效进行评价,观察并记录2组患者的部分缓解(partial response,PR)、完全缓解(complete response,CR)、病情进展(progressive disease,PD)、病情稳定(stable disease,SD)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、客观缓解率(objective response rate,ORR)情况,DCR=(CR+PR+SD)/病例总数×100%;ORR=(CR+PR)/病例总数×100%。(2)肿瘤标志物:采集患者治疗前后空腹静脉血离心,应用全自动化学发光免疫分析仪检测血清中癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、人细胞角蛋白21-1(human cytokeratin 21-1,cyfra21-1)、糖类抗原CA125(carbohydrate antigen 125,CA125)表达水平。(3)免疫功能:采集2组患者治疗前后的静脉血,应用流式细胞仪及配套试剂来检测T淋巴细胞亚群水平。

1.5 安全性评价

在治疗期间,依据不良反应评价标准4.0版本[9]对2组患者进行不良反应评估,观察并记录患者在治疗过程中出现的贫血、皮疹、肝功能损伤、胃肠道反应、蛋白尿和高血压等不良反应。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 临床疗效比较

2组的临床疗效见表1。研究组的客观缓解率和疾病控制率均高于对照组(P<0.05)。

表1 临床疗效比较(例,%)

2.2 肿瘤标志物水平比较

治疗前,2组癌胚抗原(CEA)、糖类抗原(CA125)、人细胞角蛋白21-1片段(Cyfra21-1)水平无显著差异(P>0.05);治疗后,2组CEA、CA125、Cyfra21-1水平均降低,并且研究组CEA、CA125、Cyfra21-1水平低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 肿瘤标志物比较

2.3 T淋巴细胞亚群水平比较

2组治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较见表3。治疗前2组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平无显著差异(P>0.05);治疗后2组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均提升,且研究组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组(P<0.05)。

表3 T淋巴细胞亚群水平比较

2.4 安全性比较

2组治疗过程中不良反应发生率见表4。治疗过程中2组患者发生贫血、皮疹、肝功能损伤、胃肠道反应、蛋白尿和高血压等不良反应,分级均为1～2级。2组不良反应发生率比较,无显著差异(P>0.05)。

表4 不良反应发生率比较/例

3 讨论

NSCLC发病率高,严重威胁人类身体健康[10]。晚期NSCLC患者中出现的EGFR基因20外显子T790M突变,会导致EGFR-TKI耐药问题,给患者的治疗带来更大的挑战[11]。在NSCLC治疗的研究中,证实了奥希替尼能选择性作用于T790M耐药突变,是NSCLC治疗的靶向药物[12]。虽然靶向药物联合化疗可以起到很好的抗肿瘤作用,但是化疗引起的不良反应严重降低患者的生活质量。随着肺癌疗法的不断进步,肺癌治疗逐渐从“靶向药物联合化疗”模式向“去化疗”模式转变,而靶向药物联合免疫或者联合抗血管生成药物或将成为肺癌患者新的治疗选择。贝伐珠单抗作为一种抗血管生成药物,可降低VEGF的水平,抑制肿瘤组织的代谢,已被应用于多种癌症治疗中[13]。

Yu等[14]初步探索了奥希替尼联合贝伐珠单抗的治疗模式,研究发现只有22%的疾病进展患者出现了耐药机制,虽然样本量少,缺乏一定可靠性,但为奥西替尼联合贝伐珠单抗的研究提供了初步数据。熊志成等[15]通过构建EGFR T790M突变的H1975人肺腺癌细胞移植瘤动物模型来探讨奥希替尼联合贝伐珠单抗的疗效及作用机制,结果显示联合组比奥希替尼单药组的肿瘤体积减小更明显,但是治疗方案的有效性也受药物剂量影响。本研究结果显示,研究组患者ORR和DCR高于对照组,证实了奥希替尼可以抑制EGFR T790M突变NSCLC的发展,并且贝伐珠单抗能够提高奥希替尼的治疗效果,二者具有协同作用。血清肿瘤标志物CEA,CA125,CYFRA21-1水平变化有助于预测NSCLC患者的预后,病情好转时其水平下降,病情进展时升高。Zhang等[16]采用免疫检查点抑制剂治疗晚期NSCLC时,结果显示血清肿瘤标志物水平越低的患者,临床疗效越好。本研究结果显示,治疗后2组血清肿瘤标志物CEA、CA125、Cyfra21-1水平均降低,且研究组低于对照组,表明奥希替尼联合贝伐珠单抗对EGFR T790M突变NSCLC患者抗肿瘤效果更具优势,能够明显降低肿瘤标志物水平,发挥抗癌作用。

在晚期NSCLC患者人群中,EGFR基因的外显子T790M的突变会导致EGFR过度表达,从而引起癌细胞的生长、增殖和转移[17]。此外,EGFR基因的外显子突变也可以通过影响肿瘤微环境来抑制抗肿瘤免疫反应[18]。EGFR信号激活会形成非炎症免疫微环境,导致效应CD8+T细胞减少[19]。本研究治疗后2组T淋巴细胞亚群水平均提升,说明奥希替尼单药治疗或者联合贝伐珠单抗治疗均可抑制EGFR信号,提高患者的免疫功能,增强抗肿瘤反应;研究组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组,说明贝伐珠单抗可能通过减少肿瘤微血管生成,影响肿瘤微环境,增强奥希替尼抗肿瘤作用,二者联用更有利于抑制肺癌进展,延长患者生命。此外,本研究2组患者贫血、皮疹、肝功能损伤、胃肠道反应、蛋白尿和高血压等不良反应均为1～2级,且发生率差异不显著,说明奥希替尼联合贝伐珠单抗不会增加不良反应,安全性良好。

综上所述,奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR T790M突变晚期NSCLC,可改善患者免疫功能,降低肿瘤标志物水平,临床疗效高,安全性佳。