Alagille 综合征的肝移植治疗单中心经验分析

曾凯宁，杨卿，傅斌生，姚嘉，唐晖，冯啸，易述红，杨扬，陈规划（中山大学附属第三医院肝脏外科暨肝脏移植中心，广东 广州 510630）

Alagille 综 合 征（alagille syndrome，ALGS）是一类可累及多个脏器的常染色体显性遗传性疾病，其突变位点为JAG1 或NOTCH2［1］。ALGS 的发病率约1/70000，是儿童慢性胆汁淤积的重要原因之一［2-3］。ALGS 累及的脏器包括肝脏、心脏、骨骼、眼、颜面部等，大多数ALGS 患者因胆汁淤积导致的临床症状就诊，但导致患者死亡的原因多为心血管受累。约21% ～ 31%的患者需行肝移植，严重的皮肤瘙痒、门静脉高压、合成功能障碍、反复骨折、生长发育迟缓是肝移植的主要指征［4］。本研究回顾性分析了在中山大学附属第三医院肝脏外科暨肝脏移植中心接受肝移植的ALGS 患者的临床及随访资料，旨在探讨肝移植治疗ALGS 的安全性和疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料：回顾性分析2022 年1 月至2022 年12 月在中山大学附属第三医院肝脏外科暨肝脏移植中心接受肝移植的3 例ALGS 患者的临床及随访资料。3 例患者中，病例1 为男性，19 个月，血型为O 型Rh 阳性，接受肝移植手术时身高为60 cm，体重为7 kg，供肝类型为儿童公民逝世后捐献全肝供肝。病例2 为男性，11 岁，血型为O 型Rh 阳性，接受肝移植手术时身高为140 cm，体重为30 kg，供肝类型为劈离式成人公民逝世后捐献左肝外叶供肝。病例3 为女性，11 个月，血型为A 型Rh 阳性，接受肝移植手术时身高为68 cm，体重为6.8 kg，供肝类型为儿童公民逝世后捐献全肝减体积供肝。

1.2 ALGS 的诊断：ALGS 的主要诊断标准包括：肝脏受累（胆汁淤积或小叶间胆管消失）、心脏受累（肺动脉狭窄、肺动脉闭锁、房间隔缺损、室间隔缺损、法洛四联症等）、骨骼受累（蝶形椎、半椎、邻近椎体融合、隐性脊柱裂等）、肾受累（肾盂输尿管连接异常、肾小管酸中毒）、眼受累（后胚胎环）、特征性面容（前额宽阔突出、眼球深陷、眼距增宽、尖下颌、鞍形鼻、耳廓突出、侧面扁平等）、血管受累（颅内血管粥样硬化、烟雾病、腹腔血管粥样硬化等）。当满足4项以上主要诊断标准时，可确诊ALGS，若有ALGS 家族史同时存在JAG1突变时，也可确诊ALGS，当仅有ALGS 家族史或JAG1 突变时，需满足至少一项主要诊断标准方可诊断ALGS［5］。

1.3 手术方式：成人劈离式左肝外叶供肝流出道重建采用背驮式，儿童全肝及儿童全肝减体积供肝流出道重建采用改良背驮式，门静脉重建采用前后壁连续端端吻合，动脉重建采用前后壁间断端端吻合，胆道重建均采用肝（胆）管空肠Roux-en-Y吻合。

1.4 免疫抑制及抗凝方案：术中静脉应用甲泼尼龙10 mg/kg，术后每日递减1.25 mg/kg，于术后第8 天改口服每日4 mg，并逐渐减量至每日2 mg，于术后3 个月至6 个月停用。术中及术后第4 天予巴利昔单抗10 mg 进行免疫诱导。术后根据受者体重及肝功能情况给予他克莫司+吗替麦考酚酯+糖皮质激素或他克莫司+糖皮质激素的免疫抑制方案。术后第1 天开始予肝素钠20 U/（kg·h）抗凝，于术后第4 ～ 7 天开始桥接口服华法林，维持国际标准化比值（international normalized ratio，INR）为1.5 ～ 2.0至术后3 个月。

2 结 果

2.1 ALGS 患者手术情况：病例1 供肝类型为儿童全肝供肝，移植物重为281 g，移植物与受者体重比（graft-to-recipient weight ratio，GRWR）为3.9%，供肝冷缺血时间为4 h 8 min，手术时间为7 h 50 min，术中出血量为50 ml。病例2 供肝类型为劈离式成人左肝外叶供肝，移植物重量为570 g，GRWR 为1.9%，供肝冷缺血时间为5 h 58 min，手术时间为15 h 25 min，术中出血量为200 ml。病例3 供肝类型为儿童全肝减体积供肝，移植物重量为300 g，GRWR 为4.4%，供肝冷缺血时间为5 h 2 min，手术时间为7 h 44 min，术中出血量为100 ml（表1）。同期本中心共完成儿童肝移植44 例，除上述3 例ALGS 患儿外，另41 例患儿中，胆道闭锁患儿31 例，急性肝衰竭患儿3 例，其他原发病7 例，供肝类型为公民逝世后捐献全肝供肝11 例 （含减体积2 例）、劈离式供肝14 例、亲体供肝16 例。

表1 ALGS 病例基本信息表

2.2 ALGS 患者临床及病理特征：病例1 自出生后3 d 即开始出现身目黄染，外院诊断为胆道闭锁，并于2 月龄时行葛西手术，术后身目黄染无明显缓解，胆红素持续升高，基因检测显示JAG1 突变，考虑ALGS，保守治疗无效，遂于我院评估行肝移植术。患者面容呈典型ALGS 特征，前额宽阔突出、眼距增宽、眼球深陷、尖下颌、鞍形鼻、耳廓突出，颜面部及四肢可见黄色瘤，心脏、大血管、骨骼、肾脏及眼科检查未见明显异常。病肝病理示：肝小叶结构破坏，肝细胞坏死伴结节状增生，肝细胞及毛细胆管内可见淤胆，以腺泡Ⅲ带较明显伴少-中等量淋巴细胞浸润，汇管区未见显著扩大，大部分汇管区仅见小叶间动脉及静脉，未见小叶间胆管，局部区域纤维组织增生伸入肝组织。

病例2 自1 岁起开始出现反复身目黄染、皮肤瘙痒及发热，彩超提示胆道通畅，2 个月前于外院诊断梗阻性黄疸，先后行胆道支架置入及超声引导下经肝穿刺胆囊造瘘术，术后身目黄染、皮肤瘙痒无明显缓解，行基因检测见JAG1 突变，考虑ALGS，保守治疗无效，于本院评估行肝移植术。患者面容呈典型ALGS 特征，前额宽阔突出、眼距增宽、尖下颌、鞍形鼻、耳廓突出，心脏、大血管、骨骼、肾脏及眼科检查未见明显异常。病肝病理显示：肝小叶结构存在，肝细胞轻度肿胀，少量肝细胞内可见淤胆，少量汇管区稍扩张，部分汇管区可见小胆管，未见细胆管反应，部分汇管区仅见小叶间动脉及静脉，未见小叶间胆管，少量淋巴细胞浸润，纤维组织轻度增生。

病例3 自出生后1 周开始出现身目黄染，并持续加重，心脏彩超及增强CT 提示：先天性心脏病声像，房间隔缺损（继发孔型，多处），肺动脉狭窄（中度），主动脉瓣二叶瓣并狭窄（重度）；左房、右室增大；左室壁增厚；二尖瓣反流（轻度）。骨骼、肾脏及眼科检查未见明显异常，基因检测显示JAG1突变，考虑ALGS，胆红素持续升高，保守治疗无效，遂于本院评估行肝移植术。病肝病理显示：肝小叶结构破坏，肝细胞肿胀，肝细胞及毛细胆管内可见淤胆，汇管区少量淋巴细胞浸润，部分胆管缺失，部分区域小胆管反应性增生，呈条索状，纤维组织增生分隔肝组织，假小叶形成（图1）。

图1 ALGS 患者面容、病肝、病理特点

2.3 ALGS 患者肝移植术后预后：病例1 住院时间为16 d，术后重症监护病房（intensive care unit，ICU）住院时间为4 d，术后6 个月复查发现门静脉血栓形成，行门静脉成形术3 次后，置入门静脉支架，目前随访时间15 个月，肝功能正常，肝内门静脉血流正常。病例2 住院时间为23 d，术后ICU 住院时间为2 d，未出现手术相关并发症，目前随访时间12 个月，肝功能正常，肝脏大血管血流正常。病例3 住院时间为20 d，术后ICU 住院时间为4 d，未出现手术相关并发症，术后规律随访，术后第2 个月因突发呼吸心跳骤停死亡。

3 讨 论

ALGS 是一种可累及包括肝脏、心脏、骨骼、颜面、眼等多个脏器的临床综合征，各脏器表现的严重程度存在较大的个体差异。因此，ALGS 在过去曾被称为肝动脉发育异常、综合征性肝管发育不全、综合征性小叶间胆管缺乏、胆汁淤积伴外周肺动脉狭窄、Alagille-Watson 综合征、肝内胆道闭锁、肝内胆管增生障碍等［6］。ALGS 在肝脏的表现通常为不同程度的胆汁淤积，常伴有皮肤瘙痒、高脂血症等，肝脏病理发现小叶间胆管减少或缺乏也是ALGS 的特征性表现，但部分ALGS 患者在婴儿早期可无小叶间胆管减少或消失，其小叶间胆管消失可能是逐渐发生的。心脏表现主要为肺动脉流出道或外周肺动脉狭窄。骨骼受累主要表现为蝶状椎骨，眼部特征性表现为角膜后胚胎环。颜面部主要表现为特征性面容，即前额突出、眼球深陷、眼距增宽、尖下颌、鞍形鼻并前端肥大等。ALGS 的特殊面容在婴儿期即可存在，随着年龄增长逐渐突出［7-10］。

目前，通过肝脏、心脏、骨骼、面容、血管、肾脏等脏器受累的表现，结合基因检测发现JAG1基因突变或家族阳性史，可明确诊断ALGS。但由于ALGS 以胆汁淤积为主要表现，其他器官受累时常常无法及时发现或鉴别，因此其早期诊断面临巨大的挑战，容易误诊为胆道闭锁。本中心3 例ALGS 患者中，有1 例即被误诊为胆道闭锁，并行葛西手术。临床上针对不明原因胆汁淤积的患儿，应注意观察其面容，仔细评估心脏、肾脏、眼部等器官功能，必要时进行基因检测，以最大程度避免误诊或漏诊ALGS。

ALGS 的治疗以对症支持治疗为主，平衡膳食，补充微量元素及脂溶性维生素，针对胆汁淤积可给予熊去氧胆酸利胆，针对眼部、肾脏、心脏等器官受累，可予超声乳化、人工晶体植入、肾脏替代治疗、心血管导管介入治疗等处理［5］。目前，新型口服选择性顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂maralixibat 治疗ALGS 已完成2 期临床试验，该药物可使更多胆汁酸从粪便中排出，降低全身胆汁酸水平，从而有可能减少胆汁酸介导的肝损伤以及相关影响和并发症，有望成为治疗ALGS 的特效药物［11］。当出现肝功能失代偿、难治性皮肤瘙痒、毁容性黄色瘤、反复骨折、生长发育严重迟缓时，需考虑行肝移植术［12］。ALGS 患者接受肝移植术后长期疗效与其他良性疾病相近，术后5 年、20 年生存率可达88.9%、77.8%［13］。肝脏和心脏的受累程度是影响ALGS 患者肝移植术后远期疗效的主要因素。接受葛西手术对ALGS 患者肝移植术后预后的影响尚有争议，有研究认为，葛西手术对ALGS 患者肝移植远期疗效无明显影响，但也有研究认为葛西手术可能影响ALGS 患者肝移植疗效［14-15］。

由于ALGS 可累及全身多个器官，尤其可能合并严重的心脏大血管畸形，因此其围手术期管理对改善ALGS 患者肝移植疗效至关重要。术前应常规行超声心动图检查以明确是否存在心脏结构异常，如条件允许可于肝移植术前处理心脏大血管畸形。同时，应重视ALGS 患者术前营养状况，积极纠正营养不良、生长发育迟缓和维生素缺乏等。术中可留置肺动脉导管实时监测，围手术期应组织包括移植科、麻醉科、儿科、重症医学科、心外科等多学科评估和诊疗，注意控制补液量、减轻心脏负荷［16-17］。

综上所述，肝移植术对符合适应证的ALGS 患者是安全、有效的治疗手段。肝移植手术的疗效有赖于妥善的术前评估、细致的围手术期处理、规范的手术操作和术后治疗以及多学科团队的支持。