1998－2023年中药治疗非酒精性脂肪性肝病研究文献可视化分析

兴安，萨仁高娃

内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010110

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）指除由酒精和其他对肝脏有明确损害致病因素外引起的，以脂肪在肝细胞内过度沉积为主要病变特征的临床病理综合征[1]。近年NAFLD患病率逐年升高，目前已成为全球最常见的慢性肝病之一[2]。研究表明，NAFLD患病率从约25.3%（1990－2006年）上升至38.2%（2016－2019年），其中亚洲地区的患病率从27.37%上升至31.6%[3-4]。我国NAFLD患病率约为29%[5-6]。根据既往NAFLD危险因素数据对中国、法国、德国、意大利、日本、西班牙、英国和美国的NAFLD流行趋势进行数学建模推算，预计2030年全球脂肪肝患病人数将增加30%，脂肪性肝炎增长15%～56%[7]。且越来越多NAFLD患者呈低龄化趋势[8]。此外，有研究认为代谢性疾病促进了NAFLD和非酒精性脂肪肝炎（NASH）的进展，可增加肝纤维化及肝癌罹患风险[8-9]。NAFLD 除肝脏炎症损伤外，还可导致2型糖尿病、心脑血管疾病、痛风等严重疾病发生[10]。

目前对NAFLD的治疗，中西医各有侧重。西医治疗NAFLD效果显著，但部分患者病情反复且存在一定不良反应。中医治疗注重整体调理，不良反应小。研究表明，山楂，茯苓，丹参，泽泻，黄芪等常用于治疗NAFLD[11]。本研究对中药治疗NAFLD研究进行文献计量学分析，了解该领域研究现状及热点，为相关研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源及检索策略

以中国知识资源总库（CNKI）为文献来源，进入高级检索界面，以主题词“中药”和关键词“非酒精性脂肪肝”进行模糊检索，检索时间范围为1998年1月1日－2023年8月30日。

1.2 文献筛选标准

纳入标准：研究涉及NAFLD的中文文献，文献类型为学术期刊、学位论文。

排除标准：会议论文、报纸、图书、专利、标准、成果，重复文献仅保留1篇；虽提及NAFLD，但研究主要内容为其他病证的文献。

1.3 数据处理

将检索得到的中文文献以“Refwork”格式导出，以“download_**.txt”形式命名，导入CiteSpace.6.1.R6软件，以软件内置DataImport/Export功能进行格式转化。

中医药高等院校二级院所统一至院校，如“山东中医药大学”“山东中医药大学第一临床医学院”统一为“山东中医药大学”等。

1.4 数据分析

采用Excel2020分析发文量趋势并绘制折线图。采用CiteSpace.6.1.R6软件对作者、机构进行共现分析，对关键词进行共现、聚类和突现分析。

参数设置：时间分区（time slicing）为1998年1月1日－2023年8月30日；时间节点（years per slice）为1年；选择标准使用g-index K=25；主题词来源（term source）全选；节点类型选择Author（作者）、Institution（机构）、Keyword（关键词），其余选项设为默认值。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检得到507条文献，经筛选排除不相关内容及会议、新闻、报纸等，剔重后最终纳入444篇中文文献。

2.2 发文时间分布

对纳入文献发文趋势进行分析，时间分布见图1。2004－2007年发文量增长趋势较为平缓，年发文量均少于10篇，相关研究均处于初级阶段；2008－2014年发文量增长幅度相对较大，其中2014年年发文量达峰值（40篇），表明该阶段中药治疗NAFLD研究成为热点，研究者关注度较高；2015－2019年发文量整体上升，年发文量约30篇；2020年后发文量呈下降趋势。总体而言，中药治疗NAFLD中文文献年发文量整体呈先上升后下降趋势，近年虽发文量略下降，但发文量尚可，提示研究热度略降低但该领域仍有较大研究空间。

图1 1998－2023年中药治疗NAFLD研究文献发文时间趋势

2.3 核心作者

对纳入文献作者进行分析并绘制共现网络，见图2。该图谱包含489个节点、443条连线。由图可知，中药治疗NAFLD研究领域作者较多，但节点较为分散，作者之间的合作交流相对缺乏。形成以张一昕、韩雪、彭继升、杨晋翔、曹立华等为代表的研究团队，但规模相对较小，该领域尚未形成规模较大且稳定的研究团队。其中张一昕、韩雪团队近年研究主要关注基础研究，如丹参-泽泻的防治NAFLD模型的作用机制研究[12]、以及当归芍药散对NAFLD大鼠Keap1/Nrf2信号通路的调节作用[13]。

图2 1998－2023年中药治疗NAFLD研究文献作者共现网络

发文量≥4篇的核心作者见表1。发文较多的作者有张一昕（6篇）、其次是彭继升（5篇）、韩雪（5篇）、杨晋翔（4篇）、李佳（4篇）、曹立华（4篇）等。

表1 1998－2023年中药治疗NAFLD研究文献主要作者（发文量≥3篇）

2.4 研究机构

对纳入文献研究机构进行可视化分析并绘制共现网络，见图3。该图谱包含358个节点，179条连线。由图可知，发文较多的机构主要为中医药高等院校及其附属医院，合作关系多存在于同地区、相关机构之间，跨地区、跨机构的合作较少。

图3 1998－2023年中药治疗NAFLD研究文献机构共现网络（发文量≥2篇）

发文量≥6篇的机构见表2。发文较多的有广州中医药大学（19篇）、南京中医药大学（18篇）等。

表2 1998－2023年中药治疗NAFLD研究文献主要机构（发文量≥6篇）

2.5 关键词

2.5.1 共现分析

关键词是对研究论文主题与内容的高度概括，可一定程度反映该领域热点。对纳入文献关键词进行分析并绘制共现网络，见图4。该图谱包括292个节点、471条连线。频次≥10的关键词有9个，高频关键词多为主题词，见表3。

表3 1998－2023年中药治疗NAFLD研究文献高频关键词（频次≥10）

图4 1998－2023年中药治疗NAFLD研究文献关键词共现网络

结合图表可以看出，中药治疗NAFLD的研究主要集中在脂肪肝、中药、实验研究方面。目前中药治疗NAFLD研究主要涉及中药（“作用机制”“肠道菌群”“脂肪肝”等），复方中药（“病因病机”“免疫组化”等），大鼠（“中药治疗”“脂肪肝”“糖尿病”等）等方面。

中心性是衡量节点在网络中信息交流能力的重要指标，在关键词共现中具有高中心性（≥0.1）的关键词主要有脂肪肝（0.46）、中药（0.33）、实验研究（0.24）、大鼠（0.15）、中药治疗（0.12）、中医药（0.08）、复方中药（0.10），说明中药治疗NAFLD领域研究中，临床试验、复方配伍规律，以及药物作用机制相关的实验是主要研究方向。

2.5.2 聚类分析

在关键词共现分析基础上，利用LLR算法提取关键词标签，进行关键词聚类可视化展示，得到中药治疗NAFLD文献关键词聚类图谱，见图5。结果显示，关键词聚类图谱共包括11个聚类标签，聚类模块值Q=0.696 7、平均轮廓值S=0.925 7。Q＞0.3，S＞0.5表明聚类结构显著，聚类结果可信度较高[14]。从图5可以看出，各聚类色块之间交错相叠，联系较紧密。关键词聚类信息见表4。

表4 1998－2023年中药治疗NAFLD研究文献关键词聚类信息

图5 1998－2023年中药治疗NAFLD研究文献关键词聚类网络

对11个聚类进行具体分析。聚类#0中药疗法，包含中药疗法、非酒精性、糖尿病、复方、脂肪肝等关键词，主要围绕中药对脂肪肝治疗的相关研究；聚类#1肠道菌群，包含治疗机制、数据挖掘、中医中药、健脾祛湿等关键词，主要探讨基于中医理论探讨肠道菌群与“脾”的相关性，并从脾论治；聚类#2实验研究，包含实验研究、动物模型、发病机制等关键词，主要进行动物实验研究发病机制的深入研究；聚类#3大鼠，包含中药治疗、大鼠、文献综述等关键词，主要进行中药治疗NAFLD药理实验等研究；聚类#4数据挖掘，包含中药、中医中药、用药经验、中成药等关键词，主要探索中药治疗NAFLD的中药和其用量相关研究；聚类#5中医药，包含治疗、脂代谢、信号通路等关键词，主要集中中药治疗非酒精性脂肪肝的脂代谢，信号通路等机制研究；聚类#6生活质量，包含血脂、护肝片、肝功能、沙棘等关键词，主要进行中药治疗NAFLD的疗效研究；聚类#7临床研究包含肾阴虚证、内毒素、中草药、机制探讨等关键词，主要研究中药治疗非酒精性脂肪肝的临床研究和机制研究；聚类#8中药复方，包含病历模型、病症结合、对照观察等关键词、主要研究中药之间的对比观察；聚类#9小檗碱，包含姜黄、大黄、姜黄素等关键词，主要集中在小檗碱对治疗NAFLD 的作用；聚类#10 肝郁脾虚，包含NAFLD中医药防治等关键词，主要集中在中医药对治疗NAFLD的预防，防治等研究。

2.5.3 突现分析

关键词突现指关键词在较短时间内出现频次显著增加，通过突现分析可较清楚了解某时间段内的研究热点，判断研究发展方向。对纳入文献关键词进行突现分析，见图6。图中的“Begin”表示关键词突变起始时间，“End”表示突变结束时间，“Strength”表示关键词突变的强度，突变强度和关键词的影响力成正比[15]。

图6 1998－2023年中药治疗NAFLD研究文献突现关键词

由图可知，1998－2000年，关键词“免疫组化”“复方中药”突现，表明中药治疗NAFLD的早期研究主要关注基础方药；从2005年开始，关键词“中草药”突现，提示治疗方药主要为植物药；2010－2017年，关键词“脂肝方”“消脂方”“自拟中药”等突现，说明此阶段研究关注中药复方对NAFLD 的临床疗效；2016之后，关键词“分子机制”“信号通路”“作用机制”“脂脂代谢”“肠道菌群”“分子对接”等突现，可知近年该领域研究热点从临床应用逐渐转为中药作用机制方面。

3 讨论

3.1 研究现状

纳入文献发文趋势分析表明，发文量整体呈先上升后下降趋势，近年发文量略下降。该领域研究主要依托各大中医药院校及其附属医院，高产作者发文量偏少，相关研究机构及作者之间的合作欠深入，领域尚未形成规模较大、合作较密切且研究延续性较好的团队。相关研究者及机构宜重视学科交叉，加强合作交流。

3.2 研究热点

目前对于中药治疗NAFLD的研究主要集在保肝的整体性上，机制研究主要关注抗氧化应激、脂质代谢调节、抗炎、抗纤维化和肠道菌群调节等方面。

对于NAFLD的中药疗法主要为涉及中药、复方、中成药的内治法。孙国际等[16]研究发现，甘正复方具有显著的降低血脂，减轻肝脏脂肪变性和抗炎作用，其作用机制可能与调节血清胆固醇和肝脏三酰甘油代谢、抗脂质过氧化有关。胡克章等[17]研究发现，水芹总酚酸可降低高糖高脂肪饮食诱导的NAFLD大鼠血液和肝脏三酰甘油含量，其作用机制可能与水芹总酚酸的抗氧化作用、减轻脂质过氧化引起的肝脏损伤、降低肝脏脂肪沉积有关。目前临床多采用药物与运动相结合的方法干预NAFLD，可调节血脂、增强骨骼肌，避免脂质代谢紊乱的发生，达到较好治疗效果[18-20]。

从中药治疗NAFLD的关键词知识图谱可以看出，近年该领域主要关注中药疗效，并探讨其作用机制。王静等[21]研究发现，当归芍药散可显著增加NAFLD模型大鼠肝脏沉默信息调节因子1表达、抑制肝脏核因子（NF）-κB蛋白表达，从而发挥治疗作用。NF-κB在炎症因子瀑布级联反应中起重要的调节作用。过多脂质无法代谢、沉积于肝脏，可激活NF-κB通路，上调炎症介质的转录水平，导致其大量释放，同时上调Nod样受体蛋白3（NLRP3）转录水平，促进NLRP3炎症小体组装，激活胱天蛋白酶（caspase）-1，诱导促炎细胞因子白细胞介素（IL）-1β和IL-18分泌，进一步扩大炎症反应，导致肝脏向纤维化发展[22-23]。李斯等[24]研究发现，二黄祛脂颗粒可明显改善小鼠血清生化指标、肝脏组织病变和脂质沉积，明显降低血清1L-1B、IL-6、IL-18及肿瘤坏死因子-α含量，明显下调IKKB、NF-κB p65、NLRP3、ASC、cleaved-caspase-1 蛋白表达，上调IkBa蛋白表达，其机制为通过调节NF-κB/NLRP3通路，减轻肝脏炎症，对NAFLD具有良好的治疗效果。

3.3 研究局限性

采用可视化软件分析可直观地展现领域内研究内容及热点，预测研究趋势，但本研究存在一定的局限性：仅分析CNKI收录的文献，存在数据分析来源不够全面的情况，可能无法准确反映该领域全貌，今后将进一步研究完善，从而为相关研究提供更客观的数据参考。

4 结语

本研究基于文献计量学方法，采用可视化分析软件Citespace 对CNKI 收录的中药治疗NAFLD 的相关文献进行分析，较直观地展现了近年该领域研究热点及发展趋势。可以看出，中药治疗NAFLD研究处于蓬勃发展时期，虽近年热度稍减，但关注度尚可。该领域研究机构之间深入合作交流较少，且相关作用机制研究尚不完善，仍有较大发展空间。建议加强国内外研究机构间的合作交流，发挥各机构学术优势，注重学科交叉与科学创新；对比分析各药物的作用机制及特点，为制定科学客观的诊疗标准、规范、指南提供数据支撑，从而提高中医治疗NAFLD的临床诊疗水平。