3种中药注射液联合西医抗病毒药物对病毒性肺炎患者炎症因子影响网状Meta分析

白梅 ，张莹 ，李树宝

1.沈阳医学院，辽宁 沈阳 110034；2.朝阳市疾病预防控制中心，辽宁 朝阳 122099

病毒性肺炎是呼吸道疾病的一种，由病毒侵犯肺实质，造成肺部炎症，多发于冬春两季，暴发或散在流行。引起肺炎的病毒有流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒置型和某些肠道病毒等[1]。近年可引起肺炎的高毒力变异病毒不断出现。

感染病毒后，机体会发生过度免疫反应，引起细胞因子风暴，导致急性呼吸窘迫综合征和多器官损伤[2]，是造成患者死亡的重要原因之一。目前主流措施为西医抗病毒治疗。临床研究表明，中药可调节细胞因子风暴，对减轻过度的炎症反应有较好疗效[3-4]。临床用于治疗病毒性肺炎的中药种类较多，各有优势，C反应蛋白（CRP）、白细胞介素（IL）-6等已被广泛用于支持细菌感染的诊断，亦有研究表明，这些炎症标志物的水平在病毒感染中会升高[5]。本研究以3种具有抗炎作用的中药注射液进行网状Meta分析，评价其在治疗过程中对患者炎症因子的影响，为临床治疗提供依据和支持，优化用药选择。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略

计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library建库至2022年4月15日血必净注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液分别联合西医抗病毒药物治疗病毒性肺炎随机对照试验（RCT）。以主题词和自由词相结合进行检索，中文检索词为“病毒性肺炎”“病毒，肺炎”“血必净”“热毒宁”“痰热清”，英文检索词为“Pneumonia，Viral”“Xuebijing”“Reduning”“Tanreqing”。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型

国内外公开发表的血必净注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液联合西医抗病毒药物治疗病毒性肺炎的RCT，盲法、分配隐藏不限，语种限定为中文或英文。

1.2.2 研究对象

根据《内科学》[6]明确诊断为病毒性肺炎的患者，不限年龄、性别、种族、病程。

1.2.3 干预措施

对照组给予西医抗病毒药物（如利巴韦林、干扰素等），干预组在对照组基础上分别静脉滴入血必净注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液3种中药注射液中任意一种。各组均可进行吸氧、化痰等常规治疗。

1.2.4 结局指标

主要结局指标：总有效率、IL-6、CRP、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。次要结局指标：不良反应事件。

1.3 排除标准

①非RCT的对照试验；②病毒性肺炎疑似患者；③患者同时患有其他重大疾病；④治疗方案中涉及其他中药注射液；⑤重复发表文献仅纳入数据较全的1篇；⑥无法提取有效数据的文献。

1.4 多臂试验处理

纳入文献有多个干预组时，只分析与本研究相关的组别。如果多个干预组同时符合研究要求，则根据Cochrane系统评价手册5.1.0推荐方法进行分组合并。

1.5 文献筛选与数据提取

由2名研究者独立使用NoteExpress5.3软件根据纳排标准进行文献筛选，意见不一致时由2名研究者讨论确定或请第3名研究者进行判断。提取数据包括第一作者、发表年份、患者例数、干预措施、疗程、疗效判定指标、基线特征、结局指标。

1.6 文献质量评价

根据Cochrane系统评价手册5.1.0推荐的偏倚风险评估工具对纳入文献质量进行评价，包括随机方法、分配隐藏、对患者和工作人员实施盲法、对结果进行盲法评价、数据结局报告完整性、选择性报告结果、其他偏倚来源，并用RevMan5.4.1软件绘制风险图。

1.7 统计学方法

采用Stata15.1软件进行Meta分析。二分类数据采用比值比（OR）及其95%置信区间（CI）表示；由于纳入研究存在连续性变量的结局指标，测量方法和单位无法统一，故计量资料效应分析选取标准化均数差（SMD）及95%CI表示。当网络证据图形成闭合环时，进行不一致性检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检得到文献1 048 篇，排除重复发表文献453篇，阅读标题和摘要后，排除不符合要求文献446篇，最终纳入文献26篇。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究基本特征

纳入26 项RCT[7-32]，包括血必净注射液3 项[7-9]，热毒宁注射液10项[10-19]，痰热清注射液13项[20-32]。共涉及3项多臂试验[8，21-22]。总样本量2 315例，纳入研究基本信息见表1，多臂试验基本信息见表2。

表1 纳入研究基本特征

表2 纳入多臂试验文献基本特征

2.3 纳入文献质量

26篇文献中，14篇[7-9，12，15，17-19，22，26-27，30-32]提到随机数字表法，1篇[29]以入院单双号分组，1篇[24]按门诊单双号分组，2篇[16，28]随机产生序列不详，剩余8篇[10-11，13-14，20-21，23，25]仅提及随机字样，除1篇[14]采用双盲法外，其余未说明盲法的实施，所有文献均未提及分配隐藏、未出现数据缺失情况。基于Cochrane偏倚风险评估工具评价纳入文献偏倚风险，见图2。

图2 纳入文献偏倚风险

2.4 网络证据图

不同干预措施结局指标的网状关系见图3。5个证据网络图均未形成闭环，西医抗病毒节点最大，说明其样本量最多，西医抗病毒+痰热清注射液与西医抗病毒总有效率的比较研究最多；比较CRP水平的研究最少；以IL-6和TNF-α为结局指标的研究中，西医抗病毒+热毒宁注射液与单纯西医抗病毒的比较研究最多。

图3 不同中药注射液治疗病毒性肺炎不同结局指标证据网络

2.5 网状Meta分析结果

2.5.1 总有效率

21项研究[9-16，18-24，26-27，29-32]报道了总有效率，结果显示（见表3），西医抗病毒+热毒宁注射液治疗较西医抗病毒+血必净注射液[OR=5.69，95%CI（3.37，9.61），P＜0.05]和仅使用西医抗病毒治疗[OR=5.11，95%CI（2.92，8.94），P＜0.05]差异有统计学意义，其余比较差异无统计学意义。

表3 不同中药注射液治疗病毒性肺炎总有效率网状Meta分析［OR（95%CI）］

2.5.2 C反应蛋白

7项研究[7-9，12，18-19，31]报道了CRP，结果显示（见表4），除西医抗病毒+痰热清注射液与西医抗病毒比较无统计意义外，其余干预措施两两比较差异均有统计意义。

表4 不同中药注射液治疗病毒性肺炎CRP网状Meta分析［OR（95%CI）］

2.5.3 白细胞介素-6

8项研究[12-15，17-19，31]报道了IL-6，结果显示，以西医抗病毒+血必净注射液治疗为干预措施的研究中未出现这一结局指标。西医抗病毒+痰热清注射液与西医抗病毒+热毒宁注射液[OR=-2.51，95%CI（-4.29，-0.73），P＜0.05]、西医抗病毒+痰热清注射液与西医抗病毒[OR=-1.90，95%CI（-2.57，-1.22），P＜0.05]比较差异均有统计学意义，西医抗病毒+热毒宁注射液和西医抗病毒比较差异无统计学意义。见表5。

表5 不同中药注射液治疗病毒性肺炎IL-6网状Meta分析［OR（95%CI）］

2.5.4 肿瘤坏死因子-α

7项研究[13-15，17-18，31-32]报道了TNF-α，仅涉及西医抗病毒+痰热清注射液、西医抗病毒+热毒宁注射液、西医抗病毒，西医抗病毒+热毒宁注射液较西医抗病毒组差异无统计学意义，西医抗病毒+痰热清注射液与西医抗病毒[OR=-1.98，95%CI（-2.62，-1.34），P＜0.05]、西医抗病毒+热毒宁注射液[OR=-2.62，95%CI（-3.63，-1.61），P＜0.05]差异有统计学意义，见表6。

表6 不同中药注射液治疗病毒性肺炎TNF-α网状Meta分析［OR（95%CI）］

2.5.5 不良反应

13 项研究[9-11，15，17-19，25-26，28-31]出现了不良反应事件，对干预措施引起的不良反应进行网状Meta分析，西医抗病毒+热毒宁注射液组较西医抗病毒差异有统计学意义[OR=0.38，95%（CI0.18，0.79），P＜0.05]，其余无统计学意义，见表7。

表7 不同中药注射液治疗病毒性肺炎不良反应网状Meta分析［OR（95%CI）］

2.5.6 不同结局指标累积概率曲线

根据累积概率结果可知，西医抗病毒+痰热清注射液总有效率相对较好，其余依次为西医抗病毒+热毒宁注射液、西医抗病毒+血必净注射液，单纯西医抗病毒治疗的总有效率最差。在降低CRP方面，西医抗病毒+痰热清注射液效果最好。在降低IL-6方面，由高到低排序依次为西医抗病毒+痰热清注射液＞西医抗病毒+热毒宁注射液＞西医抗病毒。在降低TNF-α方面，西医抗病毒+痰热清注射液＞西医抗病毒+热毒宁注射液＞西医抗病毒。在出现不良反应事件方面，由高到低的排序为西医抗病毒+热毒宁注射液＞西医抗病毒+痰热清注射液＞西医抗病毒＞西医抗病毒+血必净注射液。见图4。

图4 不同中药注射液治疗病毒性肺炎不同结局指标累积概率曲线

2.6 发表偏倚

对纳入研究绘制比较-校正漏斗图，见图5。图中不同颜色的圆点表示不同干预措施间的两两比较。总有效率漏斗图中散点都在漏斗内部，但对称性一般，不良反应漏斗图大部分散点聚集在漏斗的中上部，仍有1个散点在漏斗外部，提示可能存在发表偏倚；其余3个漏斗图对称性较差，部分散点在漏斗图之外，考虑存在小样本效应和发表偏倚。

图5 不同中药注射液治疗病毒性肺炎不同结局指标漏斗图

3 小结

病毒性肺炎是急性呼吸道病毒感染性疾病，可在人群中快速传播，临床缺乏有效治疗药物。多种中成药治疗病毒性肺炎均显示出较好疗效[3]。既往研究中，直接比较中药注射液间抗炎效果研究较少，本研究通过对已有研究结论的定量分析，比较血必净注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液3种广泛应用于临床的中药注射液，对其降低病毒性肺炎患者炎症因子水平的效果进行排序。研究结果表明，3种注射液分别联合西医抗病毒治疗病毒性肺炎的总有效率均高于单纯使用西医抗病毒，其中痰热清注射液+西医抗病毒疗效最好，热毒宁注射液+西医抗病毒次之，最后是血必净注射液+西医抗病毒；在降低炎症因子水平方面，痰热清注射液+西医抗病毒效果最好，血必净注射液+西医抗病毒降低CRP的效果次于痰热清注射液+西医抗病毒，最后是热毒宁注射液+西医抗病毒；在降低IL-6 和TNF-α方面，只对痰热清注射液+西医抗病毒、热毒宁注射液+西医抗病毒和西医抗病毒进行排序，结果为痰热清注射液+西医抗病毒＞热毒宁注射液+西医抗病毒＞西医抗病毒。3种中药注射液中，血必净注射液+西医抗病毒组发生不良反应事件最少，热毒宁注射液+西医抗病毒出现不良反应事件最多。

综上所述，血必净注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液对于降低病毒性肺炎患者炎症因子水平均有一定效果，但疗效稍有差异，痰热清注射液抗炎效果较其他2种注射液较为显著。本研究尚存在一定不足：纳入文献质量不高，影响结果的可信度；未统一西医抗病毒治疗药物，可能会存在一定的异质性；本次研究纳入文献均为中文文献，且样本量较小，存在一定的偏倚，因此仍需更多高质量、大样本量研究对结论进行论证。