肝动脉化疗栓塞术联合阿帕替尼治疗中晚期肝癌的临床观察*

隋永博 陈金玲 张重阳 王 宇 周立芳

河北省沧州中西医结合医院肝胆外一科 (河北 沧州,061000)

原发性肝癌属于临床常见恶性肿瘤,其发病率、致死率极高,分别于恶性肿瘤中排名第2、3位[1]。我国是原发性肝癌高发区,随着人口老龄化加重,每年新增50万左右的病例,在全球肝癌患者总人数中占比55%,每年肝癌死亡人数约40万,在全球肝癌死亡人数中占比50%[2]。临床治疗原发性肝癌首选手术治疗,但该病早期无特异性症状,病情较为隐匿,发展速度较快,恶化性较高,大多数患者于临床确诊时已至中晚期,可行手术切除治疗的患者仅有20%～30%,且术后生存时间较短,复发率较高[3]。目前,治疗肝癌临床常用方案为肝动脉化疗栓塞术(TACE),可有效阻断肿瘤血供,抑制肿瘤生长,但TACE术同时也可刺激肿瘤新生血管生成,加大病灶转移风险[4]。因此,临床采用栓塞治疗的同时,应加用抗血管生成药物以提高治疗效果。阿帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂,对血管内皮细胞生长因子受体-2(VEGFR-2)有高度特异性作用,可有效阻碍肿瘤血管生成,发挥抗肿瘤作用[5,6]。本研究采用TACE联合阿帕替尼治疗中晚期肝癌患者,观察其对疾病客观缓解率、生存时间及免疫功能的影响,为肝癌中晚期治疗提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2020年1月至2021年6月收治的100例中晚期肝癌患者作为研究对象,根据随机数字表法将其分为联合组(50例)和对照组(50例)。本研究经本院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:①所有病例均符合《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》中肝癌的相关诊断标准[7];②所有病例均经过病理学和细胞学检查确诊为肝癌;③患者肝功能Child-Pugh分级为A-B级,巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC)为B-C期;④患者病历资料完整,无治疗禁忌证;⑤预计患者生存期>3个月;⑥所有患者均自愿参与本次治疗,并签署知情同意书。排除标准:①患者不符合上述肝癌相关诊断标准;②肝内存在动、静脉瘘者;③伴有大量顽固性腹水或腹腔积液者;④发生远处转移者;⑤门静脉主干或左右支存在癌栓者;⑥不按规定治疗,无法配合研究者。

1.3 治疗方法 两组患者均给予临床常规治疗包括降血压、抗感染、维持水电解质平衡等治疗措施,并及时对患者其他病情进行对症处理,与患者或其家属提前做好沟通工作,缓解心理压力,鼓励患者积极配合治疗,以期获得更好的治疗效果。对照组患者在常规治疗的基础上采用TACE术,使用Seldinger法对股动脉进行穿刺,至肝固有动脉远端后造影,探查确认肿瘤位置及血供、供血动脉走向后,采用微导管插入粗大分支血管及病灶,将奥沙利铂50 mg+顺铂150 mg+表柔比星30 mg顺导管注入,根据病灶大小选择适量碘化油栓塞,直至血管内血流停止。术后给予保肝、止痛等对症处理。联合组患者在对照组的基础上联合阿帕替尼进行治疗,首先采用TACE术,术后第3天开始口服阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司;国药准字H20140104)500 mg/d,若患者不耐受,则根据临床反应适当减少剂量,最小剂量为250 mg/d,连续给药至疾病进展或不可耐受,观察记录其效果。

1.4 疗效标准 所有患者每隔6～12周做1次增强CT检查,参照mRECIST标准对肿瘤控制情况进行评估[8]。①完全缓解(CR):经过治疗后,患者所有靶病灶均未见动脉期增强;②部分缓解(PR):经过治疗后,患者靶病灶进行增强扫描后,动脉期的直径总和缩小≥30%;③疾病稳定(SD):治疗后,患者靶病灶缩小直径处于PR和PD之间;④疾病进展(PD):治疗后,患者靶病灶直径增大≥20%,或出现新生病灶。

1.5 观察指标 ①患者客观缓解率:客观缓解率=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。②患者生存时间:从入组开始至死亡或随访截止为总生存期(OS),从入组至疾病进展或随访截止日期为疾病无进展生存期(PFS),随访截止至2022年12月。③患者免疫功能指标:于治疗前、治疗后采集患者清晨空腹静脉血2 ml,离心操作后,分离上层血清,采用流式细胞仪检测CD4+、CD8+、CD4+/CD8+表达水平。④患者不良反应发生情况。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者一般资料差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者客观缓解率比较 治疗后,联合组患者CR、PR、SD、PD分别有7、18、17、8例,客观缓解率为50.00%;对照组患者CR、PR、SD、PD分别有5、9、21、15例,客观缓解率为28.00%,差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 两组患者生存时间比较 对照组患者OS和PFS分别为(14.80±2.65)、(11.25±2.35)个月,联合组患者OS和PFS分别为(19.15±3.45)、(13.10±3.25)个月,联合组患者中位OS、中位PFS均显著增加(P<0.05)。

2.4 两组患者治疗前后免疫功能比较 两组患者治疗前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平无明显差异(P>0.05),治疗后CD4+、CD4+/CD8+水平均显著升高(P<0.05),CD8+水平显著降低(P<0.05);且联合组较对照组CD4+、CD4+/CD8+水平显著上升(P<0.05),CD8+水平显著降低(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者免疫功能比较

2.5 两组患者不良反应发生情况 治疗期间联合组患者发生白细胞减少、腹痛、胃肠道反应、发热、肝损伤分别为11、10、15、4、3例,对照组分别为13、11、17、6、5例,两组患者不良反应率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

近年来,原发性肝癌患病人数逐年上升,且具有较高的复发率和死亡率。目前治疗原发性肝癌或术后复发肝癌,临床常用TACE方案,该方案的作用机制为栓塞肿瘤血管,减少对肿瘤细胞的血供,从而抑制肿瘤生长,但此方法很难直接杀死肿瘤细胞,随着时间发展,肿瘤会形成新的代偿血管,导致恶性肿瘤进展[9,10]。阿帕替尼是我国研发的首个靶向抗肿瘤药物,其作用机制为竞争性结合血管内皮生长因子ATP结合位点,阻碍下游信号传导,抑制肿瘤血管新生,进而减少肿瘤组织供血,发挥抗肿瘤作用[11]。传统保守治疗的患者5年生存率为10%,临床效果不佳。目前,分子靶向药物研发成为治疗恶性肿瘤的热点领域,其选择作用性强,安全性高,毒副作用小,为中晚期肝癌患者开辟新的治疗途径。

肿瘤的发生、发展与机体免疫功能关系密切,临床进行抗肿瘤治疗的同时,保证机体免疫功能正常发挥作用是治疗恶性肿瘤亟待解决的问题。机体对抗肿瘤或其他疾病发生发展的主要机制之一为细胞免疫,其中CD4+、CD8+为成熟T细胞的两个亚群,机体正常情况下,二者保持动态平衡发挥免疫作用,当肿瘤细胞恶性繁殖时,CD8+表达水平升高则会抑制CD4+的产生,CD4+T淋巴细胞具有杀伤活性,其表达水平下降则导致患者免疫功能降低[12]。因此,及时对患者CD4+、CD8+表达水平检测,有利于疾病预后效果评估。本研究采用TACE联合阿帕替尼治疗中晚期肝癌,结果显示,联合组客观缓解率(50.00%)明显较对照组(28.00%),且联合组中位OS、中位PFS均显著高于对照组,这与孙志强等[13]研究相符,其结果显示TACE组中位OS(11.2个月)、中位PFS(13.2个月)显著低于TACE+阿帕替尼组中位OS(14.5个月)、中位PFS(18.9个月),提示TACE与阿帕替尼具有协同作用,能有效阻碍肿瘤进展,提高疾病客观缓解率,延长患者生存时间。比较两组患者免疫功能指标,联合组CD4+、CD4+/CD8+水平明显高于对照组(P<0.05),CD8+水平明显低于对照组(P<0.05),这与陈明等[14]研究结果一致,提示TACE+阿帕替尼可显著提高机体免疫功能,增强患者免疫力,减轻机4体肿瘤负荷,维持免疫系统平衡。比较两组患者白细胞减少、腹痛、胃肠道反应、发热、肝损伤等不良反应发生情况,差异无统计学意义,提示联合用药治疗,发挥抗肿瘤作用的同时,不会增加不良反应发生率,安全性较高,与陆阳等[15]研究结果相符。但本次仅为中晚期肝癌采用TACE+阿帕替尼治疗的结果,联合用药仍然面临许多问题,且本研究纳入样本量较少,数据支撑存在不足,此方案的长期疗效和有无其他不良反应有待更进一步的临床证实。