治疗支原体肺炎，“多西”“米诺”上一线

刘金虹 朱玲萃

去年9月以来，全国多地医院出现较多支原体肺炎患者，多以儿童为主，“支原体肺炎”频频登上热搜，引起公众的广泛关注。过去，包括阿奇霉素在内的大环内酯类抗菌药物为该病首选治疗。然而近年来大环内酯类耐药肺炎支原体发生率明显增高，成为临床治疗中的难点和热点问题。那么，对于支原体肺炎，该如何选择可以替代阿奇霉素的药物呢？

肺炎支原体肺炎（MPP）指肺炎支原体感染引起的肺部炎症，可以累及支气管、细支气管、肺泡和肺间质，包括阿奇霉素在内的大环内酯类抗菌药物为MPP的首选治疗。然而近年来大环内酯类耐药肺炎支原体（MRMP）发生率明显增高，这一趋势在我国尤为突出，MRMP检出率高达80%以上，难治性和暴发性肺炎支原体肺炎明显增多，也成为临床治疗中的难点和热点问题。在此背景下，《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023年版）》推荐多西环素、米诺环素作为阿奇霉素替代药物，均可安全地应用于8岁以上儿童。

四环素类抗菌药物是20世纪40年代发现的一类新型的抗生素，其发展到现在已经有3代产品。1948年第一个四环素类抗生素金霉素被应用于临床，第一代产品金霉素、四环素和土霉素为天然抗生素，因其广谱、使用方便、经济等特点被广泛使用，但由于严重的细菌耐药性导致迫切需要研发新型四环素类抗生素。20世纪70年代，第二代四环素类抗生素诞生了，因为其对耐药菌有效而在临床上受到青睐。第二代为半合成四环素类抗生素，通过对第一代四环素类抗生素进行广泛结构修饰而成，代表药物为多西环素及米诺环素。第二代四环素抗生素特点是亲脂性更强，有利于细胞吸收，但近年来也不断出现其耐药菌株而限制了它的临床应用。2005年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了对广泛耐药的金黄色葡萄球菌和万古霉素耐药菌具有明显抑制作用的替加环素上市，以它为代表的甘氨酰环素类抗生素的出现标志着第三代四环素的诞生。由于第三代四环素抗耐药菌活性的必需药效团是在D环上要有多种取代基，如甘氨酰基、二甲氨基、氟代等，该类结构用以往的半合成方法构建非常困难，需要开发新型、高效的全合成方法构建D环多取代的四环素骨架，这也标志着对四环素的研究从半合成迈入了全合成新时代。

我们熟知的四环素类抗生素的代表药物有：

四环素 口服后在体内分布较广，在肝、肾、肺、前列腺等器官和尿中都可达治疗浓度，可以透入胎盘和进入乳汁，但不易透过血脑脊液屏障。本品可作为首选或选用药物应用于下列疾病：立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、洛矶山热、恙虫病和Q热；支原体属感染；衣原体属感染，包括鹦鹉热、性病、淋巴肉芽腫、非特异性尿道炎、输卵管炎、宫颈炎及沙眼；回归热；布鲁菌病；霍乱；兔热病；鼠疫；软下疳等。治疗布鲁菌病和鼠疫时需与氨基糖苷类联合应用。本品还可用于对青霉素类过敏的破伤风、气性坏疽、雅司、梅毒、淋病和钩端螺旋体病以及放线菌属、单核细胞增多性李斯特菌感染的患者。

由于目前常见致病菌对四环素类耐药现象严重，仅在病原菌对本品呈现敏感时，方有指征选用该类药物。又由于溶血性链球菌多对本品呈现耐药，不宜选用于该类菌所致感染的治疗。本品亦不宜用于治疗溶血性链球菌感染和任何类型的葡萄球菌感染。

替加环素 需静脉给药。本药组织分布广泛，在胆囊、肺、结肠的药物浓度较高，而滑液和骨骼的药物浓度较低。替加环素在体内仅少量代谢，给药剂量的59%通过胆道/粪便排泄消除，33%经尿液排泄。本品适用于18岁及以上患者由敏感菌株所致的复杂性腹腔内感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染、社区获得性细菌性肺炎。对于无其他药物可用的感染，经有经验的感染科医生或临床医生讨论后，本品也适用于治疗8岁及以上儿童患者由特定的敏感菌株所致的复杂性腹腔感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染。本品在临床抗菌药物分级使用中为特殊使用级，特殊使用级抗菌药物不得在门诊使用，临床上若要应用需经过专家会诊同意，由具有高级职称的医师开具。

去年秋冬，支原体肺炎爆发，随着大环内酯类药大量使用，肺炎支原体对于大环内酯类药物的耐药问题受到国内外关注。早在2011年，我国《急诊成人社区获得性肺炎诊治专家共识》就建议，对于临床疑诊或确认肺炎支原体感染，初始接受大环内酯类药物治疗72小时无明显改善的患者，建议调整治疗方案，若无明确禁忌症，改为喹诺酮类或四环素类，因为当时国内外尚无对于该两类药物耐药的肺炎支原体的研究报道。从《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016版）》开始，阿奇霉素（和克拉霉素）在支原体肺炎的治疗中退居二线，取而代之的是多西环素、米诺环素或呼吸喹诺酮类，在支原体耐药率较低的地区可选择大环内酯类。当然，大环内酯类目前还是儿童支原体肺炎的首选用药。

多西环素

多西环素体内外抗菌力均较四环素强，微生物对本品与四环素、土霉素等有密切的交叉耐药性。其在临床上主要用于敏感的革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌所致的上呼吸道感染、扁桃体炎、胆道感染、淋巴结炎、蜂窝织炎、老年慢性支气管炎、成人牙周炎等，也用于斑疹伤寒、恙虫病、支原体肺炎等。尚可用于治疗霍乱、兔热病、回归热、鼠疫、布鲁菌病、软下疳等，也可用于预防恶性疟疾和钩端螺旋体感染，治疗布鲁菌病和鼠疫时需与氨基糖苷类联合应用。对青霉素类过敏患者的破伤风、气性坏疽、雅司、梅毒、淋病和放线菌属、李斯特菌感染患者，可选择多西环素治疗，其还可用于中、重度痤疮患者作为辅助治疗。

多西环素用法用量根据感染病菌的不同而有不同，用于抗菌及抗寄生虫感染为：成人，第一日100mg，每12小时1次；继以100～200mg、每日1次，或50～100mg、每12小时1次。用于淋病奈瑟菌性尿道炎和宫颈炎：每次100mg，每12小时1次，共7日。用于非淋病奈瑟菌性尿道炎，由沙眼衣原体引起者，以及沙眼衣原体所致的单纯性尿道炎、宫颈炎或直肠感染：均为每次100mg，每日2次，疗程至少7日。梅毒：每次100～200mg，每12小时1次，疗程至少10日。

8岁以上小儿第一日按体重2.2mg/kg，每12小时1次；继以按体重2.2～4.4mg/kg、每日1次，或按体重2.2mg/kg、每12小时1次。体重超过45kg的小儿用量同成人。

米诺环素

本品为半合成的四环素类抗生素。抗菌谱与四环素相近，具有高效和长效性质。在四环素类中，本品抗菌作用最强。米诺环素临床上用于因葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、淋病奈瑟菌、痢疾杆菌、大肠埃希菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、绿脓杆菌、梅毒螺旋体及衣原体等对本品敏感的病原体引起泌尿道、呼吸道、胆道、乳腺及皮肤软组织的感染。

米诺环素口服的用量为成人首次剂量为200mg，以后每12小时服用100mg，或每6小时服用50mg。

多西环素和米诺环素是目前临床最常用的两种四环素类抗菌药物。那么，二者究竟孰优孰劣？

在抗菌活性方面，米诺环素是四环素类药物中抗菌活性最强的药物，其次是多西环素、美他环素、金霉素、四环素、土霉素。在安全性方面，米诺环素脂溶性强，在中枢神经系统浓度高，前庭和耳毒性较大，容易造成患者头晕、眩晕等，尤其多见于女性，长期服用还可诱导红斑狼疮和自身免疫性肝炎、造成皮肤黏膜的色素沉着。另外，由于四环素类药物可能造成恒牙黄染，所以只能用于8岁以上人群。

也就是说，米诺环素抗菌活性较强，但多西环素安全性更好。在2019年ATS/IDSA社区获得性肺炎指南（CAP）推荐的药物治疗方案中，仅出现了多西环素，并未出现米诺环素，当然，这只能从侧面反应二者对于治疗CAP循证证据的多少。在治疗支原体肺炎时，对于二者如何选择其实并没有太多的文献资料报道。

那么，在支原体肺炎治疗中，四环素类抗菌药物地位如何？

综合国内外CAP指南共识，似乎呼吸喹诺酮类更受青睐。以2019 ATS/IDSA CAP指南为例，β-内酰胺类联合多西环素被作为阿奇霉素或氟喹酮类不耐受或有禁忌症时的选择（有条件推荐，低质量证据），而呼吸喹诺酮类单用无论是对于门诊还是住院患者，均获得了强推荐。但这些并不能说明呼吸喹诺酮类优于四环素类，可能仅仅是因为它证据比较多，而四环素治疗肺炎的资料少而已。

两者孰优孰劣，如何选择还需根据实际情况来定。比如，8岁以上18岁以下患者可选择多西环素或阿奇霉素；18岁以上患者可以选多西环素或呼吸喹诺酮类；患者合并中枢神经系统疾病（如癫痫）时，四环素类比喹诺酮类可能更适宜；患者合并前庭疾病（如头晕、眩晕）时，喹诺酮类可能比四环素类更适宜。肝功能不全时喹诺酮类药物最好选肾排出较多的左氧氟沙星；肾功能不全患者则可选多西环素或经肝肾双通道代谢的莫西沙星。对于孕妇，四环素和喹诺酮类药物都不能选，阿奇霉素可能更适宜。

四环素类药物不良反应包括——

1.消化道反应：除恶心、呕吐、腹痛、腹泻，常可发生食管溃疡（由于卧床患者所服药片在食管中潴留或由于反流而引起）。

2.肝损害：可出现恶心、呕吐、黄疸、氨基转移酶升高、呕血和便血等，重者可昏迷而死亡。特别是超剂量应用时可发生。

3.肾损害：肾功能正常应用无不良反应，对肾功能不全者可加重肾损害，导致血尿素氮和肌酐值升高等。

4.影响牙齿和骨发育：四环素类可沉积于牙齿和骨中，造成牙齿黄染，影响婴幼儿骨骼正常发育。且本类药物易透过胎盘和进入乳汁。因此，妊娠期妇女、哺乳期婦女和8岁以下儿童禁用。

5.局部刺激症状：本类药物盐酸盐水溶液有较强的刺激性，浓度过高可引起局部剧痛、炎症和坏死，故不可肌内注射。静脉给药可引起静脉炎和血栓，故静脉滴注时宜用稀浓度（小于0.1%），缓缓滴注，以减轻局部反应。

6.过敏反应：主要是皮疹、荨麻疹、药热、光敏性皮炎、哮喘以及其他皮肤变化。

7.菌群失调：四环素类引起菌群失调较为多见，轻者引起维生素不足，也常可见到由于白念珠菌和其他耐药菌所引起的二重感染。难辨梭菌性假膜性肠炎也可发生。

特殊人群，除妊娠期妇女、哺乳期妇女和8岁以下儿童禁用，肝肾功能不全患者对四环素、米诺环素、替加环素慎用。多西环素在参考文献中表明在轻度肝肾功能不全时，本药的半衰期和对正常者无显著区别，但对功能重度不足者则应注意慎用。而替加环素的总剂量的22%以替加环素原形经尿液排出，肾功能损害或接受血液透析治疗患者无须调整本品的剂量。老年人由于肝肾功能下降，服用本品应加以注意，医生会根据具体情况进行剂量调节。

以下是用药过程中的一些注意事项——

1.四环素类药物可与许多金属离子、包括钙、镁、铝、铋、铁等（包括含此类离子的中药）发生络合反应而阻滞四环素类的吸收。牛奶也有类似的反应。此类药物能抑制肠道菌群，使甾体避孕药的肝肠循环受阻，影响避孕效果。另外，多西环素可使地高辛吸收增加，导致地高辛中毒。因此，四环素类药物应注意避免与上述药物同服，以免影响治疗效果。

2.四环素盐酸盐水溶性好，口服吸收快，生物利用度比四环素碱好，但其盐酸盐对消化道的刺激性较大，服药时应多饮水，并避免卧床服药，以免药物滞留食管，形成溃疡。四环素宜空腹服用，因为食物可阻滞本品的吸收，使生物利用度显著下降。多西环素饭后服药可减轻胃肠道不良反应。

3.四环素不宜用于治疗溶血性链球菌感染和任何类型的葡萄球菌感染。

4.米诺环素较易引起光感性皮炎，用药后避免日晒。