某院血液肿瘤患者临床分离病原菌分布及耐药分析

张鼎才，许 铠，许 愉，严锦方，李天立，曹 芳*

（1.大理大学药学院，云南 大理 671000；2.云南省滇南中心医院药学部，云南 个旧 661199）

血液肿瘤是指发生在血液系统的肿瘤，临床上主要包括各类白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤和骨髓增生异常综合征等。与其他疾病相比较，血液恶性肿瘤化疗患者感染发生率更高〔1〕。血液肿瘤患者化疗后最常发生的感染为肺部感染，然后依次是上呼吸道、肛周和血流感染等，其中血流感染的相关死亡率较高〔2〕。严重的医院感染不仅会导致患者住院时间延长、医疗费用增加，甚至会威胁患者的生命安全，而且该类患者由于免疫功能低下，一旦发生感染，病情往往较重，甚至危及生命，也因此备受关注〔3〕。初始抗菌药物治疗是控制感染的重要手段〔4〕。临床通常是经验性使用抗菌药物进行抗感染治疗，而经验性抗感染治疗方案的制定需结合当地相同疾病患者分离的病原菌分布和耐药情况，及时进行修改和更新〔2〕。本研究对云南省某三甲医院2021年7月至2022年6月住院的血液肿瘤患者临床分离的病原菌分布情况以及其药物敏感特点进行回顾性分析，为临床治疗血液肿瘤患者感染的方案提供数据支持，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 菌株来源本次研究收集了该院2021年7月至2022年6月住院的血液肿瘤患者86 例，其中白血病49 例，淋巴瘤27 例，多发性骨髓瘤10 例；患者年龄18~90 岁，平均年龄56.89 岁；男性48 例，女性38 例。根据患病性质采集的标本有中段尿、静脉全血、脓液及分泌物等，共检出124 株病原菌（包括真菌）。

1.2 方法合格标本被送到微生物室后，微生物室通过安图基质辅助激光解析电离飞行时间质谱仪（MALDI-TOF MS 1000）和赛默飞ARIS 2X 全自动微生物鉴定和药敏分析系统进行细菌鉴定，药敏试验通过安图全自动微生物鉴定药敏分析仪AUTOMic-i600及配套试剂完成。

1.3 细菌鉴定及药敏试验对临床送检样本，根据《全国临床检验操作规程（第四版）》〔5〕相关规定，培养并分离出病原菌，药敏试验采用纸片扩散法（K-B法），对抗菌药物的最低抑菌浓度值进行测定，药敏结果根据美国临床实验室标准化研究所（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）的标准〔6〕来判断。

1.4 统计分析使用WPS 表格（11.1.0.12763）对病原菌检出率和主要病原菌的耐药率进行统计处理。

2 结果

2.1 感染部位及标本来源86 例患者中，发生肺部感染的患者最多，有24 例（占27.91%），然后依次为上呼吸道感染20 例（占23.25%）、血流感染18 例（占20.93%），其他部位感染24 例（占27.91%）。本次送检标本的科室主要为肿瘤血液科，送检的标本类型有中段尿、静脉全血、口痰、分泌物等，其中分离自中段尿的菌株有38 株（占30.65%），静脉全血34株（占27.42%），脓液及分泌物27株（占21.77%），其他标本25株（占20.16%）。

2.2 检出的病原菌及在各类型血液肿瘤中的分布白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者中检出的病原菌共124株，以革兰氏阴性菌为主，共72株（占58.06%），其中大肠埃希菌检出最多，共28 株，其次是肺炎克雷伯菌12 株、铜绿假单胞菌8 株；检出的革兰氏阳性菌共49 株（占39.52%），以金黄色葡萄球菌为主，共14 株；另外还检出真菌3 株（占2.42%），包括2 株都柏林假丝酵母菌和1株近平滑假丝酵母菌。检出率较高的病原菌在3类血液肿瘤患者中的数量和占比见表1。

表1 主要病原菌在各类血液肿瘤患者中的分布［n（%）］

2.3 主要革兰氏阴性菌耐药情况大肠埃希菌对氨苄西林和四环素的耐药率较高，对阿米卡星以及碳青霉烯类抗菌药物的耐药率较低。肺炎克雷伯菌对氨苄西林的耐药率达到100.00%，对头孢呋辛的耐药率较高，对阿米卡星的耐药率较低。铜绿假单胞菌对氨曲南、左氧氟沙星的耐药率较高。见表2。

表2 主要革兰氏阴性菌的耐药情况［n（%）］

2.4 主要革兰氏阳性菌耐药情况金黄色葡萄球菌对青霉素和氨苄西林的耐药率达到了100.00%，并且对克林霉素、红霉素、四环素的耐药率也相对较高，但未发现金黄色葡萄球菌对万古霉素和利奈唑胺有耐药菌株。见表3。

表3 金黄色葡萄球菌的耐药情况（n=14）

3 讨论

血液肿瘤患者通常需要长期、反复住院，激素使用较多，化疗导致白细胞、粒细胞减少，这些因素都有可能导致感染的发生。另外，中心静脉置管作为一种有创性操作，在血液肿瘤患者中被广泛应用，可致机体与外界通道的开放，这也增加了感染的机会〔7-10〕。血液肿瘤患者免疫功能低下，相关临床症状和指征不明显，发热可能是感染的唯一指征，病原菌与感染灶不明确，及时地经验性使用抗菌药物治疗成为控制感染的关键〔4〕。抗菌药物的经验性治疗方案是根据病原菌的流行分布情况和药物敏感性试验结果制定，因此了解血液肿瘤患者的病原菌分布特点及耐药性，能促进临床合理使用抗菌药物，是提高疗效的重要举措〔11〕。

本研究显示，革兰氏阴性菌依然是导致医院感染的主要致病菌，跟国内学者的研究结果相同〔12-14〕，其中大肠埃希菌是本研究中检出率最高的细菌，革兰氏阳性菌中检出率最高的为金黄色葡萄球菌，与《2020年全国细菌耐药监测报告》〔15〕情况基本一致。大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等是导致院内感染的主要元凶〔16〕。本研究中大肠埃希菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率较低，龙姗姗等〔16〕和韩颖等〔17〕研究也得出了相同的结果。大肠埃希菌对青霉素类抗菌药物的耐药率普遍较高，尤其是氨苄西林，耐药率高达85.71%；对头孢唑啉、头孢呋辛的耐药率超过42.00%。头孢菌素和青霉素类同属于β-内酰胺类抗生素，因此提示大肠埃希菌对β-内酰胺类抗生素耐药的机制可能为产超广谱β-内酰胺酶〔18〕。肺炎克雷伯菌与大肠埃希菌同属肠杆菌科细菌，但是耐药情况大不相同，肺炎克雷伯菌对抗菌药物的耐药情况更加严峻，对大部分抗菌药物的耐药率较高〔19〕。碳青霉烯类抗菌药物通常作为肠杆菌的首选治疗药物〔17，20〕，但是本研究显示肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率并不低，如果革兰氏阴性杆菌对碳青霉烯类抗菌药物产生耐药性，则会给临床治疗带来极大的挑战〔21〕。另外，大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对阿米卡星的耐药率较低，可以作为临床用药的重要参考〔17〕。铜绿假单胞菌易产生耐药性变异，不能长期根据一个药敏试验结果进行抗菌药物的选用，治疗3~5 d 后需重新取样再次进行药敏试验，得出结果后作为依据进行抗菌药物的调整使用〔22〕。目前治疗多重耐药的铜绿假单胞菌感染的第一选择是亚胺培南〔23〕，本研究药敏试验结果显示，铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率较低，对阿米卡星、头孢唑啉、庆大霉素的耐药率也较低。有研究〔24〕报道，建议使用三代头孢菌素和氨基糖苷类抗菌药物联合治疗铜绿假单胞菌引发的感染，因为这2 种药物对治疗由铜绿假单胞菌引起的感染有较好的协同作用。

金黄色葡萄球菌是医院感染的常见病原菌，对抗菌药物的耐药率较高，会引起全身性化脓感染，治疗相对困难〔25〕。本研究中金黄色葡萄球菌对青霉素和氨苄西林的耐药率达到100.00%，对红霉素、克林霉素的耐药率也超过50%，与相关报道一致〔26〕。本次检出的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌共有3 株，跟金黄色葡萄球菌一样，未发现对万古霉素和利奈唑胺耐药的菌株，但国外已有耐万古霉素金黄色葡萄球菌的相关报道〔27〕，提示应该合理使用万古霉素，避免出现耐万古霉素金黄色葡萄球菌。

综上所述，血液肿瘤患者发生感染风险较大，发生感染后进展异常迅速，病情危重，死亡风险较高，因此及时地进行抗感染治疗尤为重要；另外，抗菌药物的合理使用一定程度上能减缓耐药菌的产生和传播。进行药敏试验、细菌耐药监测，能追踪细菌对抗菌药物敏感性的变化，及时纠正抗感染治疗，是临床合理使用抗菌药物的重要举措〔28〕。临床工作应做到及时收集标本送检，根据药敏试验结果，选择病原菌耐药性较低的抗菌药物〔29〕，就如本研究中检出的大肠埃希菌，临床针对该细菌引起的感染尽可能选择耐药率低的阿米卡星、碳青霉烯类抗菌药物，避免选择或谨慎使用四环素、氨苄西林等耐药性高的抗菌药物。科学、合理地制定针对性强的治疗方案，能最大程度保证临床疗效，改善患者预后。