通天口服液治疗脑梗死有效性及安全性的meta分析

史 敏 刘珊余 李钊颖

成都中医药大学附属医院神经内科，四川成都 610075

脑梗死是全球最普遍的脑血管病之一。其主要是由于供应大脑的血管动脉粥样硬化和血栓形成，引起血管狭窄和阻塞而导致。局部脑组织的血液供应障碍继发氧化应激和神经炎症，都会导致神经功能受损和脑组织缺血性坏死[1]。中医认为脑梗死属于“中风”范畴。在中风病的证候学研究中，研究者提炼并总结出风、火、痰、虚、瘀五大证候要素，来概括中风病的证候特点[2]。通天口服液以川芎茶调散为主方，共11味药组成。纵观全方，分经论治，升中有降，散中寓清，具有疏风止痛、活血化瘀而不温燥的特点[3]。目前，已有通天口服液治疗脑梗死的相关报道，但仍缺乏可靠的循证医学证据。本研究在循证原理的指导下，对通天口服液治疗脑梗死的相关研究进行系统评价和meta分析，以探讨通天口服液在脑梗死治疗中的潜在效果。

1 资料与方法

1.1 文献检索

以“通天口服液”“脑梗死”“缺血性脑卒中”等为中文检索词，全面检索万方、维普和中国知网等数据库，检索时间从建库至2023年4月。此外，从选定的文章和综述中手动检索所有可能相关的文献。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①脑梗死患者需经过公认的诊断标准、影像学明确诊断。②所有纳入研究均是随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），盲法或分配隐藏不是必要的条件。③试验组予以常规西药治疗联用通天口服液，对照组予以常规西药治疗。两组常规治疗措施一致。④不限制患者年龄、性别、种族等其他基本情况。⑤以临床总有效率和/或美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）[4]评分作为结局指标。主要结局指标为通天口服液治疗脑梗死的总有效率，参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[5]。痊愈为失语、肢体功能障碍等症状消失，NIHSS评分减少≥90%；显效为临床症状体征基本消失，45%≤NIHSS评分减少＜90%；有效为症状体征与治疗前比较有明显改善，18%≤NIHSS评分减少＜45%；无效为症状体征与治疗前比较改善不明显，NIHSS评分减少＜18%。次要结局指标为治疗后NIHSS总分。排除标准：①文章多次发表，仅纳入报告数据最完整、最新公开发表的研究结果；②样本量＜50例；③无法获取全文；④数据不完整无法进行汇总分析。

1.3 数据提取及偏倚风险评价

由2名研究者分别提取资料及评估偏倚风险，然后进行交叉核对。有争议的内容讨论解决或交由第3名研究者协助裁定。数据提取的内容包括题目、作者姓名、发表年度、患者基线特征、干预特征、结局指标等。在评估偏倚风险时，使用Cochrane手册[6]中RCT偏倚风险评估工具。从随机的方法、分配隐藏、盲法实施、数据完整性、报告偏倚等方面进行评价。

1.4 统计学方法

用RevMan 5.3软件对数据进行分析。采用Q及I2统计量评估是否存在统计学异质性。P＞ 0.10且I2＜50%视为异质性可接受，采用固定效应模型进行meta分析；否则将视为存在较大异质性，则采用随机效应模型，并尽可能找出异质性来源，必要时开展亚组分析。分类变量用比值比（odds ratio，OR）和95%可信区间（confidence interval，CI）表示，连续型变量用均方差（mean difference，MD）和95%CI表示。采用漏斗图用于评估发表偏倚。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检索相关文献83篇。通过剔除重复、无关文献、回顾性研究、综述等文献，最终共有9篇RCT[7-15]被纳入meta分析，共计1148例患者。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的基本特征

6项研究[9-14]报道了临床疗效，6项[7-9，13-15]观察了治疗前后NIHSS评分的变化，4项研究[7，12-14]报道了不良反应的发生情况。见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的偏倚风险

偏倚风险评估显示，高质量文献较少，1项研究[11]为高偏倚风险。5项研究[7-8，10，12，14]未报告随机化的具体方法，7项研究[7-10，12-14]未提及分配隐藏。见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险总结

2.4 meta分析

2.4.1 临床有效率 共6项RCT[9-14]评估并报告治疗后神经功能改善的总有效率。纳入研究之间无显著异质性（P=0.17，I2=35%），采用固定效应模型进行meta分析。meta分析结果显示，通天口服液治疗脑梗死的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（OR=2.18，95%CI：1.53～3.12，P＜ 0.0001）。见图3。

图3 通天口服液组治疗脑梗死有效率的森林图

2.4.2 治疗后NIHSS评分 共6项RCT[7-9，13-15]评估并报告治疗后NIHSS总分。各研究间存在显著统计学异质性（P＜ 0.000 01，I2=88%）。采用随机效应模型进行meta分析，并进行亚组分析。meta分析结果显示，通天口服液治疗急性脑梗死NIHSS评分低于对照组，差异有统计学意义（MD=-1.63，95%CI：-2.20～-1.07，P＜ 0.000 01）。仅有1项研究[9]纳入脑梗死恢复期患者，因此无法得出通天口服液有效治疗脑梗死恢复期的可靠结论。见图4。

图4 治疗后NIHSS评分的森林图

2.5 安全性分析

3项研究[7，13-14]报道了不良事件并详述不良事件的类型。1项研究[12]报道了少数病例出现安全性监测结果异常。在通天口服液治疗脑梗死后发生的所有不良事件中，常见恶心（3例）和皮疹（3例）。3项研究[7，13-14]中试验组不良事件发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。4项研究[7，12-14]均不能表明不良反应来源于通天口服液，有待于更多的临床研究进一步探讨。

2.6 纳入研究的发表偏倚

有效率漏斗图（图5）较对称，纳入研究发表偏倚小。NIHSS评分漏斗图（图6）不对称，存在发表偏倚的可能。

图5 有效率漏斗图

图6 NIHSS评分漏斗图

3 讨论

本研究对通天口服液治疗脑梗死的有效性与安全性进行meta分析，结果显示通天口服液治疗脑梗死的效果显著，这与所有原始研究的结果一致[7-15]。然而，纳入研究的人群特征并不完全一致，如苏晓翼等[15]的研究仅纳入大动脉粥样硬化性脑梗死。因此，未来还需在更广泛的脑梗死人群中进行研究，以提供高级别的循证证据。少数研究[8-9，13]发现通天口服液能够降低血液流变学各项指标，在动物实验中也观察到了类似的结果[16]。以上研究提示通天口服液能够降低血液黏度，这可能是通天口服液发挥活血化瘀作用的重要靶点。通天口服液治疗脑梗死具有良好的安全性。研究报道[7，13-14]的不良反应极少且临床表现轻微，没有确切的证据表明恶心、皮疹等不良反应与通天口服液有关。

本研究存在以下局限性：①纳入的文献较少，偏倚风险评估显示高质量文献较少。这些因素在一定程度上会影响结果的外推性，仅能得到较低的证据强度推荐通天口服液应用于脑梗死的辅助治疗。②在纳入的研究中，通天口服液的服用剂量和疗程不一，因此本研究未能提供更精准的临床用药依据。未来的研究应严格规范临床试验的设计，尽可能地使用盲法。此外，通天口服液的量效关系研究也是值得关注的。