特发性肺纤维化患者血清FSTL1、Syndecan-1与肺功能和预后的关系

宋 丹,许 蕊

西安国际医学中心医院:1.呼吸内科;2.重症医学科,陕西西安 710100

特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性的进行性呈纤维化状态的间质性肺疾病,病灶主要局限在患者的肺组织,表现为弥漫型的肺泡炎症及肺泡结构、功能的紊乱,并伴有明显的肺通气功能的减弱[1]。患者在发病期间主要表现为呼吸困难、呼吸衰竭、咳嗽、咳痰、气喘等呼吸道症状,并伴有消瘦、乏力、食欲减退等症状,IPF主要出现在中老年人群中,对患者的危害性较大[2]。目前,对于IPF尚无特效治疗手段,存在着治疗难度大的问题,且患者的预后差,病死率高[3]。因此,探寻与IPF疾病进展相关的生物学指标有助于在诊疗早期预测患者病情,以便指导制订有针对性的干预措施,改善患者预后。血清卵泡抑素样蛋白-1(FSTL1)是一种细胞外分泌的糖蛋白,在机体多个器官组织中表达,可被转化生长因子-1β(TGF-1β)诱导而表达上调,具有促炎症反应发生和促纤维化作用,可能参与IPF的发生[4]。多配体蛋白聚糖-1(Syndecan-1)主要表达于血管内皮细胞表面,其表达水平能够反映出患者的肺血管内皮细胞的受损程度,在IPF中异常表达[5]。既往研究结果显示,FSTL1、Syndecan-1可能参与IPF患者肺间质纤维化的进展过程,但其水平与IPF患者的肺功能及预后间的关系尚未完全明确[5-6]。因此,本研究以IPF患者为研究对象,检测患者FSTL1、Syndecan-1水平,并分析二者与肺功能、预后间的关系,以期为改善IPF患者预后提供理论依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2021年1月至2022年1月本院收治的94例IPF住院患者作为观察组,给予吡非尼酮 、尼达尼布等抗纤维化药物规范化治疗,以及降糖、降压等对症治疗。(1)纳入标准:①符合《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》[7]中IPF诊断标准;②年龄50～80岁;③均为首次确诊;④均在本院接受各项检查和完成治疗;⑤病历资料完整,无缺项。(2)排除标准:①伴有肺气肿、慢性阻塞性肺疾病、肺炎、肺癌等;②急性加重期;③伴有全身性炎症感染;④随访期间失访;⑤评价指标数据缺失;⑥中途自愿退出。94例患者中男49例,女45例;年龄50～80岁,平均(63.79±6.78)岁;体质量指数(BMI)18～27 kg/m2,平均(22.93±2.97)kg/m2;饮酒史17例,吸烟史13例;合并高血压病史19例,糖尿病史22例,高脂血症史12例;病程3～10个月,平均(6.10±2.11)月。另选择同期于本院进行健康体检的健康受试者50例作为对照组,其中男27例,女23例;年龄48～76岁,平均(62.01±6.87)岁;BMI 18～28 kg/m2,平均(23.13±2.98) kg/m2,所有受试者均无呼吸系统疾病史。所有研究对象均自愿参与本研究,并签署知情同意书,本研究通过本院医学伦理委员会批准[2020审(1216)号]。

1.2检测方法 采集所有研究对象晨起空腹静脉血3 mL,采用RWD-10R型高速离心机(深圳瑞沃德生命科技有限公司)进行离心,分离得到血清标本,离心参数:离心半径10 cm,时间15 min,转速30 000 r/min。取上清液标本以酶联免疫吸附试验检测患者的FSTL1、Syndecan-1水平,检测仪器为FK-SY96S型酶标仪(山东方科仪器有限公司),人FSTL1酶联免疫吸附测定试剂盒(货号:E-EL-H0173c)、人Syndecan-1酶联免疫吸附测定试剂盒(货号:E-EL-H1298c)均购于武汉伊莱瑞特生物科技有限公司。采用MSPFT-B型肺功能仪(河南迈松医用设备制造有限公司)检测所有研究对象的肺功能指标,包括第1秒用力呼气容积(FEV1)、FEV1与用力肺活量(FVC)比值(FEV1/FVC)、FEV1占预计值百分比(FEV1%pred)水平。

1.3评价方法 比较观察组与对照组FSTL1、Syndecan-1、FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred。分析观察组患者FSTL1、Syndecan-1水平与FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred水平的相关性。对观察组患者进行统一规范化的治疗干预,治疗出院后进行为期1年的门诊随访观察,随访终止标准为治疗后1年,期间无失访患者,评估患者的预后,根据患者的预后情况将患者分为预后良好组和预后不良组,比较预后良好组和预后不良组的FSTL1、Syndecan-1水平,同时比较预后不良组和预后良好组的临床资料,包括性别、糖尿病史、高脂血症史、BMI、FEV1、病程、高血压病史、年龄、饮酒史、FEV1/FVC、吸烟史、FEV1%pred等指标;通过建立多因素Logistic回归模型,对IPF患者预后的影响因素进行分析。

2 结 果

2.1观察组与对照组FSTL1、Syndecan-1、肺功能指标比较 观察组FSTL1、Syndecan-1水平高于对照组,FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 观察组与对照组FSTL1、Syndecan-1、肺功能指标比较

2.2IPF患者FSTL1、Syndecan-1水平与肺功能指标相关性分析 IPF患者FSTL1、Syndecan-1水平与肺功能指标FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred呈负相关性(P<0.05)。见表2。

表2 IPF患者FSTL1、Syndecan-1水平与肺功能指标的 相关性分析

2.3不同预后患者FSTL1、Syndecan-1水平比较 经1年随访观察,预后不良患者45例,预后良好患者49例,预后不良组FSTL1、Syndecan-1水平高于预后良好组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同预后患者FSTL1、Syndecan-1水平 比较

2.4不同预后患者临床资料比较 预后不良组与预后良好组吸烟史、性别、高血压病史、BMI、饮酒史、高脂血症史、糖尿病史、病程比较,差异无统计学意义(P>0.05)。预后不良组年龄大于预后良好组,FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred水平低于预后良好组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 不同预后患者临床资料比较[n(%)或

2.5多因素Logistic回归分析设计方案及变量赋值 建立非条件Logistic回归模型,以IPF患者预后情况为因变量(赋值:1=预后不良,0=预后良好),以表3、4中P<0.05的指标为自变量。考虑到样本量较少,所有指标均进行降维处理(参考总样本均值,1=≥均值,0=<均值),转化成两分类变量,并进行赋值。回归过程采用逐步后退法,以进行自变量的选择和剔除,设定α剔除=0.10,α入选=0.05。结果显示:年龄≥64岁、FSTL1≥56 ng/mL、Syndecan-1≥87 ng/mL是IPF患者预后的危险因素(P<0.05,OR>1),FEV1≥1.40 L、FEV1/FVC≥60%、FEV1%pred≥66%是IPF患者预后的保护因素(P<0.05,OR<1)。6个保留入回归模型的自变量赋值见表5,回归分析结果见表6。

表5 多因素回归分析设计方案及变量赋值

表6 影响患者预后效果的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

目前,IPF发病机制尚未完全明确,现有的报道表明该病的发生与免疫性炎症损伤关系密切,患者在各种免疫性炎症损伤刺激下,肺泡-毛细血管的损伤加剧,修复过程中不能完成正常的再上皮化过程,最终引起肺纤维化[8]。IPF为呼吸内科常见疾病,好发于中老年人群,且该病具有起病隐匿,病情在短期内迅速进展等特点[9]。因此,探寻与IPF病情进展及预后有关的生物学标志物,以及与肺功能、预后的关系,对于IPF的早期诊断和预后效果有重要意义,也是目前临床研究的重点。

本研究结果显示,观察组FSTL1、Syndecan-1水平高于对照组,FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred水平低于对照组,表明FSTL1、Syndecan-1参与IPF疾病的发生、发展过程。这是因为FSTL1是一种细胞外分泌的糖蛋白,最初从转化生长因子诱导的小鼠成骨细胞分离得到,可在多个器官组织中分布、表达,可通过激活和增强TGF-1β信号通路的活性,进而调控成纤维细胞的活化和细胞外基质的合成,进一步可上调患者的细胞外基质表达,由此可发挥促纤维化作用[10-11]。也有研究表明,FSTL1的上调还能通过氧化应激途径参与肺纤维化的进展,通过诱导氧化应激反应的上调,增强机体的炎症反应,并诱导成纤维细胞的活化,导致IPF病情的进展[12]。Syndecan-1具有参与细胞的黏附、增殖和炎症调节的作用[13]。既往报道证实Syndecan-1可在肝纤维化、心肌纤维化等多种纤维化疾病的进展中发挥促进作用[14],本研究结果也证实Syndecan-1在肺纤维化患者中呈现高表达,主要是因为Syndecan-1可促进成纤维细胞的表达,从而进一步促进纤维蛋白、胶原蛋白及纤连蛋白的合成分泌,由此导致纤维化过程的进展[15]。另外,Syndecan-1高表达后可在肺泡上皮细胞表面脱落,可促进肺部炎症反应的发生,加重对患者肺血管内皮细胞的损伤,也可导致IPF病情的进展[15]。FEV1是最大呼气第1秒呼出的气量容积,是评价肺通气功能的主要指标之一, FEV1/FVC是第1秒用力呼气容积占用力肺活量的百分比,是用于检测肺功能的一种常用指标,FEV1%pred是第1秒用力呼气的容积占预计值的百分比,因为IPF患者主要表现为呼吸道症状,患者的肺通气功能明显低于正常值水平[16],因此,观察组FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred水平低于对照组。

相关分析结果显示,IPF患者的FSTL1、Syndecan-1水平与肺功能指标FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred水平呈负相关(P<0.05),表明FSTL1、Syndecan-1水平能够反映IPF患者的肺功能,这是因为FSTL1、Syndecan-1水平越高,提示IPF患者的病情严重程度越重,患者的呼吸系统症状也越严重,相应的患者肺功能各项指标也明显降低[17]。预后不良组FSTL1、Syndecan-1水平高于预后良好组,表明FSTL1、Syndecan-1水平对于IPF患者的预后有一定的预测作用。进一步进行多因素Logistic回归分析,结果显示,年龄≥64岁、FSTL1≥56 ng/mL、Syndecan-1≥87 ng/mL是IPF患者预后的独立危险因素(P<0.05,OR>1),FEV1≥1.40 L、FEV1/FVC≥60%、FEV1%pred≥66%是IPF患者预后的保护因素(P<0.05,OR<1)。这是因为FSTL1、Syndecan-1表达可加重患者的肺纤维化程度,患者的肺实质损伤程度加剧,常规治疗对于这种肺纤维化导致的炎症肺损伤的逆转修复作用较差,因此,患者的预后更差。年龄也是影响IPF患者预后的重要影响因素,年龄越大患者的身体各项功能也越差,患者免疫力下降,基础器官功能减退,在治疗后易受到其他因素的影响出现相关并发症,使患者预后变差[18]。FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred等各项基线肺功能指标升高是IPF患者预后的保护因素,因此,当患者的基线肺功能较好,在IPF病程进展中患者的肺功能下降幅度也越小,患者的预后也相对较好。因此,FSTL1、Syndecan-1对于IPF的诊断和预后判断有一定的应用价值,可考虑作为治疗IPF的新靶点。

综上所述,高水平FSTL1、Syndecan-1可能参与IPF疾病的发生、发展过程,并与患者的肺功能呈负相关,影响患者的预后效果。高龄及FSTL1、Syndecan-1水平升高是IPF患者预后不良的独立危险因素,FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred升高是IPF患者预后的保护因素。因此,可根据IPF患者预后不良的危险因素,制订针对性的干预措施,改善患者的预后。