复方守宫散辅助治疗晚期结直肠恶性肿瘤的疗效观察

马 佳,孙叶晗,陈友谋,祝永福

(1.安徽中医药大学第一临床医学院,安徽 合肥 230031;2.安徽中医药大学第一附属医院肿瘤科,安徽 合肥 230031)

结直肠癌是临床常见的恶性肿瘤,其预后目前尚不理想,严重威胁患者生命健康。近年来,随着中国经济水平的发展和居民生活饮食习惯的变化,结直肠癌发病率逐渐升高,已位居中国恶性肿瘤发病率的第3位[1]。早期治疗该病的主要方式为手术,对于晚期患者,化学治疗是控制疾病和延长生存期的常用方法之一。然而,化学治疗诱导的毒性会导致各种并发症,增加化学治疗失败的风险,使得患者的机体免疫功能低下,并处于虚弱状态,也对患者长期的生存质量产生负面影响。现代医学认为,肿瘤治疗过程中杀伤肿瘤与保护机体的免疫功能具有同等重要作用。因此,在晚期肿瘤的治疗中,如何平衡疗效与毒性及不良反应,是目前治疗的研究方向。复方守宫散属于中药复方制剂,通过药物之间的协同作用,发挥多途径、多环节、多靶点的综合抗肿瘤作用[2-3],临床应用效果良好。故本研究采用复方守宫散联合化学疗法治疗晚期结直肠癌患者,观察其临床疗效及对患者免疫功能、生活质量的影响。

1 临床资料

1.1 纳入标准 ①根据美国国家综合癌症治疗网络临床指南(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)[4],经组织病理学检测,明确诊断为晚期结直肠癌;②东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)体力状况评分为0～2分;③经基因检测显示KRAS基因发生突变者;④常规检查无化学治疗禁忌证。

1.2 排除标准 ①不满足上述纳入标准者;②对本研究使用的药物存在禁忌者;③有严重出血倾向,或合并肝肾功能不全、心脑血管疾病者;④有精神疾病或认知障碍者。

1.3 一般资料 该研究采用回顾性分析方法,收集2021年1月至2023年1月,安徽中医药大学第一附属医院肿瘤一科病历系统中结直肠恶性肿瘤患者的住院数据,按照上述标准将患者纳入队列研究。作为回顾性研究,研究人员只收集患者的临床资料,尽量保护患者的信息,不泄露个人隐私,符合《赫尔辛基宣言》的相关规定。纳入患者的一般资料见表1,匹配前两组患者年龄、体质量指数(body mass index,BMI)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平比较,差异均有统计学意义(P<0.05);其余一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 匹配前两组患者一般资料比较

2 方法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 第1天静脉滴注奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字 H20133312)130 mg/m2,静脉滴注时间为2 h;第1～14天予以卡培他滨(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字 H20133365)口服治疗,每日2次,每次1.25 g/m2,3周为1个疗程,共治疗3个疗程。

2.1.2 观察组 在对照组治疗基础上加用复方守宫散(安徽中医药大学第一附属医院制剂中心提供,批准文号为皖药制字Z20080001)治疗,每次5 g,每日2次(早晚各1次),3周为1个疗程,共治疗3个疗程。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 瘤体客观疗效评价 采用RECIST 1.1标准[5]进行评价。完全缓解(complete remission,CR):肿瘤消失,持续4周以上;部分缓解(partial relief,PR):肿瘤长径之和至少缩小30%;疾病进展(progressive disease,PD):肿瘤长径之和至少增加20%;疾病稳定(stable disease,SD):不符合PR和PD要求。客观缓解率(objective response rate,ORR)为CR发生率和PR发生率之和,疾病控制率(disease control rate,DCR)为CR发生率、PR发生率及SD发生率之和。

2.2.2 生活质量评价 采用欧洲癌症研究组生命质量问卷(European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30,EORTC QLQ-C30)[6]对患者生活质量进行评价。该量表共30个条目,包含整体生活质量和多个子维度,包括身体功能、症状负担、情感状态和社会功能等。本研究选取EORTC QLQ-C30中的5个功能维度(躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能、社会功能)和3个症状领域(疲劳、疼痛、恶心呕吐)进行计分,采用极差化方法进行线性变换,将粗分转化为0～100的标准化得分。功能维度得分越高,说明功能状况和生命质量越好;症状领域得分越高,表明症状或问题越多(生命质量越差)。

2.2.3 免疫功能指标 分别于治疗前后采集患者晨起空腹外周静脉血,检测血清T细胞亚群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)及自然杀伤(natural killer,NK)细胞比例。

2.2.4 安全性指标 观察随访过程中不良反应发生情况,包括白细胞减少(<4.0×109/L)、血小板下降(<50×109/L)、恶心呕吐、腹泻及乏力等。

2.2.5 生存期分析 3个治疗周期结束后,通过电话、门诊复诊等方式对所有患者进行定期随访,随访终点为患者死亡或观察截止日期(2023年1月),记录两组患者无进展生存期(progression-free survival,PFS;从治疗开始到肿瘤进展或任何原因死亡之间的时间)和总生存期(overall survival,OS;从治疗开始至任何原因死亡的时间)。

3 结果

3.1 两组一般资料的倾向性评分匹配结果 经倾向性评分匹配,共匹配成功35对,匹配后两组患者年龄、性别、BMI、饮酒史、原发灶部位、ECOG评分、是否转移以及血清CEA水平,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表2。

表2 匹配后两组患者一般资料比较

3.2 两组患者瘤体客观疗效比较 两组患者ORR、DCR比较,差异均有统计学意义(P<0.05),观察组优于对照组。见表3。

表3 两组患者瘤体客观疗效比较

3.3 两组患者治疗前后生活质量比较 两组患者治疗后躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能、社会功能评分均较治疗前显著增加(P<0.05),疲劳、疼痛、恶心呕吐评分均较治疗前显著减少(P<0.05)。观察组功能维度、症状领域评分差值与对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后EORTC QLQ-C30量表评分比较

3.4 两组患者治疗前后免疫功能指标比较 两组患者血清CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞水平,CD4+/CD8+均较治疗前显著升高(P<0.05);观察组患者血清CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞水平,CD4+/CD8+差值与对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者治疗前后免疫功能指标比较

3.5 两组患者不良反应发生率比较 治疗组患者总不良反应发生率显著低于对照组,差异有统计学意义(χ2=14.00,P=0.000)。见表6。

表6 两组患者不良反应发生情况比较

3.6 两组患者生存期比较 对照组的中位PFS为7个月(95%置信区间为1.495～12.505),观察组为11个月(95%置信区间为9.150～12.850),观察组的中位PFS显著高于对照组(P<0.05)。见图1A。对照组的中位OS为9.5个月(95%置信区间为6.812～12.188),观察组为12个月(95%置信区间为10.898～13.102),观察组的中位OS高于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05)。见图1B。

图1 两组患者生存期比较

4 讨论

近年来,结直肠癌的发病率增速较快。据2020年全球癌症统计报告[7]显示,每年有超过190万的结直肠癌新发病例,占所有癌症新发病例的10.0%;每年有93.5万的结直肠癌死亡病例,占所有癌症死亡病例的9.4%。近年来,随着分子生物学技术的发展和对肿瘤发生机制研究的深入,越来越多的针对不同靶点的分子靶向药用于结直肠癌的治疗,例如血管内皮生长因子和内皮生长因子受体等单克隆抗体,其作为辅助药物也改善了晚期结直肠癌患者的生存结局[8],但针对KRAS基因突变及伴有出血风险的患者并不适用。因此,小剂量化学治疗仍是此类患者常用方案之一。与此同时,化学治疗的毒性可能会进一步降低患者的生活质量,并使治疗成本增加,超过支持性治疗的费用[9]。因此,如何平衡疗效与毒性及不良反应,是目前肿瘤治疗的研究方向。

结直肠癌在中医学中多属“肠积”“积聚”“肠风”“脏毒”“下痢”等范畴。《灵枢·水胀》谓:“肠覃何如?岐伯曰:寒气客于肠外,与卫气相搏,气不得荣,因有所系,癖而内著,恶气乃起,息肉乃生。”[10]现代医学认为,晚期结直肠癌患者的治疗主要以化瘀解毒、固护正气为主[11]。复方守宫散是安徽中医药大学第一附属医院根据新安医学“固本培元,扶正祛邪”理论,以“解毒散瘀,消肿定痛”为治则,结合多年临床实践而研制的院内特色中药制剂。该方由壁虎、何首乌、人参、三七、梅花和没药6味中药组成,以君药壁虎散结止痛为主,臣药何首乌和人参益气补血,佐以三七及没药活血化瘀,梅花疏肝和中,共奏益气养血、解毒散瘀、消肿止痛之功效[12]。在本研究中,复方守宫散联合小剂量化学药物治疗晚期结直肠癌ORR和DCR分别为42.9%、88.7%,均显著高于对照组(P<0.05)。此外,中药作为一种综合药物,具有多种作用机制,其联合化学治疗可能在不同层面上发挥协同作用,增强治疗效果,并降低了化学治疗的毒性及不良反应。因此,在晚期结直肠癌的治疗中,联合应用中药具有明显优势。

有研究[13]表明,中医药干预在延长患者生存时间、改善生存质量方面具有独特的优势。一项针对复方苦参注射液联合FOLFOX4方案治疗结直肠癌患者的临床观察[14]显示,联合复方苦参注射液治疗晚期结直肠癌具有较好的疗效。在本研究中,与对照组患者相比,观察组患者中位PFS更长(P<0.05),中位OS延长(P>0.05)。生活质量已被公认为临床试验评估的关键组成部分[15-16]。EORTC-QLQ-C30作为评估参与临床试验患者生活质量的综合测量系统,是国际上广泛使用的癌症特异性工具之一[17]。因此,本研究采用EORTC-QLQ-C30评估复方守宫散联合化学治疗对晚期结直肠癌患者生活质量的影响。研究结果表明,治疗后观察组患者功能维度评分、症状领域评分改善程度均优于对照组(P<0.05),提示联用复方守宫散可以提高患者的生活质量。

研究表明,患者面临疾病时所从事的符合身体基本需要的活动会受到各种症状和免疫功能的影响。既往临床研究表明,中药与化学治疗结合使用可以达到协同作用,在很大程度上增强患者免疫功能,提高治疗效果。本研究中,复方守宫散与化学治疗联合应用在一定程度上提高了CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞水平和CD4+/CD8+,这些结果均表明,复方守宫散可以增强细胞免疫力,这与笔者先前研究结果[18-19]相似。

综上所述,复方守宫散联合化学药物治疗晚期结直肠恶性肿瘤疗效显著,该方能通过提高疗效和降低化学治疗相关毒性来改善癌症患者的生活质量。此外,其还可以改善患者的免疫功能,并在一定程度上延长患者生存时间。但本次研究涉及的样本量较小,因此需要进一步开展多中心、随机对照的大规模研究,以确保复方守宫散在实际应用中的有效性和安全性。