基于livertox数据库的药物说明书乙型肝炎再激活风险警示标注情况调查分析

吴玲 魏龙 苏琼丽

作者单位：412007 湖南 株洲市中心医院药学部

HBsAg阳性/抗-HBc阳性,或HBsAg阳性/抗-HBc阳性患者接受药物或移植治疗时,HBV DNA较基线升高≥2 lgIU/ml,或由阴性转为阳性,HBsAg由阴性转为阳性可定义为HBV再激活(HBVr)[1]。当使用有HBVr风险的药物时,低复制状态的HBV可能会被短暂激活,引发严重肝损伤甚至肝衰竭死亡[2]。

美国国立卫生研究院2012年10月推出基于循证信息的肝损伤相关药物免费数据库Livertox[3]。在Livertox数据库中,药物诱导HBVr引发肝损伤的证据被评估并给出管理意见。

药品说明书作为医师处方、药师审核与患者安全用药的重要依据,其内容是否包含病毒性肝炎患者用药中可能出现的安全风险,及标识内容是否完善与规范,对此类人群安全用药发挥重要作用[4]。本研究对Livertox数据库中有HBVr风险药物进行汇总分析并对药物说明书中信息标识进行调研分析,为临床合理指导慢性肝炎患者安全用药提供参考。

资料与方法

一、一般资料

汇总Livertox中有HBVr风险信息的药品品种,利用Mcdex数据库搜集全部品种不同生产厂家的说明书信息。

二、方法

汇总Livertox中有HBVr风险信息的药品名称、风险等级、管理措施、药品说明书警示信息录入WPS表格进行数据处理。

结 果

一、药物品种、说明书统计及提示信息情况

经汇总,Livertox数据库有HBVr风险信息提示并已经在我国上市的共有47个药物和糖皮质激素类药物。其中有糖皮质激素和10个药物说明书并无肝炎病毒再激活风险信息提示,有2个药物部分说明书有提示。具有HBVr风险的药物品种见表1。

表1 具有HBVr风险的药物品种

二、糖皮质激素类药物HBVr风险与说明标注

糖皮质激素可诱导慢性乙型肝炎的病毒复制和血清HBV DNA水平增加。而停用糖皮质激素后,随着免疫系统的恢复,肝炎恶化,血清转氨酶水平可升高10～20倍,通常伴有HBV DNA水平的迅速下降,并导致急性肝衰竭或慢性肝炎的严重恶化和肝硬化的发展。在糖皮质激素的说明书中,均强调原已被控制的感染可能再次活动,尤其是结核分枝杆菌感染,但均未提HBVr。

三、免疫类生物制剂再激活风险与说明标注

免疫类生物制剂再激活说明书标注见表2。

表2 免疫类生物制剂再激活风险与说明标注

四、酪氨酸激酶抑制剂再激活风险与说明标注

Livertox数据库建议接受酪氨酸激酶抑制剂长期治疗的患者应检查HBsAg、抗-HBc,如果阳性,应进行抗病毒(恩替卡韦或替诺福韦)治疗以防止HBVr,或前瞻性监测HBV DNA,如水平升高,则开始抗病毒治疗。而伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、泽布替尼和伊布替尼说明书则建议HBV血清学阳性的患者(包括疾病活动期的患者),在开始治疗前应咨询肝病专家。达沙替尼有两个通用名相同,但厂家不同的说明书。其中一个建议HBV血清学阳性的患者使用时向专科医生咨询;另一个则无HBV再激活提醒。

五、JAK抑制剂再激活风险与说明标注

Livertox数据库建议使用之前均检测HBsAg,如果阳性直接抗病毒治疗。JAK抑制剂说明书也建议应按照临床指南进行病毒性肝炎筛查和再活化监测。不建议将JAK抑制剂用于活动性乙型肝炎或丙型肝炎患者,治疗期间应监测非活动性HBV患者的HBV DNA表达。

六、抗病毒药物再激活风险与说明标注

Livertox数据库建议使用抗病毒药物之前检测HBV或HCV的相关指标,见表3。需要说明的是本文中未纳入抗乙肝药物的HBVr风险,如恩替卡韦或替诺福韦停药的再激活风险。

表3 抗病毒药物再激活风险与说明标注

七、免疫检查点抑制剂(ICIs)再激活风险与说明标注

Livertox数据库建议帕博利珠单抗、纳武利尤单抗使用前均检测HBsAg、抗-HBc和抗-HBs,对于HBsAg(+)的患者建议预防性抗病毒治疗。阿替利珠单抗和度伐利尤单抗尚未有证据证明能激活乙型肝炎,但建议筛查。但免疫点抑制剂的说明书均无标注HBVr风险。

八、细胞毒性药物再激活风险与说明标注

Livertox数据库建议苯达莫司汀、美法仑、替莫唑胺均检测HBsAg、抗-HBc、HBV DNA,如果HBsAg阳性,应进行预防,如果HBeAg阴性但抗-HBc阳性,应密切监测。苯达莫司汀、替莫唑胺说明书均提醒HBVr风险,但美法仑说明书未提醒。

九、其他药物再激活风险与说明标注

Livertox数据库建议芬戈莫德、依维莫司、来氟米特使用前检测HBsAg、抗-HBc、抗-HBs,使用过程中检测HBV DNA。芬戈莫德说明书标注活动性慢性肝炎禁用,依维莫司说明书标注有HBV再激活风险,来氟米特部分说明书标注HBV或HCV血清学指标阳性的患者慎用,部分厂家说明书未标注。

讨 论

目前已有多国指南指出药物引起的HBVr的风险和应对方式。《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》[5]指出：慢性 HBV 感染者接受化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗有可能导致HBV 再激活,重者可发生肝衰竭。HBsAg阳性患者HBV再激活风险为HBsAg阴性患者的5～8倍。

澳大利亚指南建议抗恶性肿瘤治疗前检测HBsAg、抗-HBc,HBsAg(+)则建议抗病毒治疗,HBsAg(-)、抗-HBc(+)则根据HBVr风险的不同而选择是否预防[6]。

免疫治疗药物,尤其是B淋巴细胞耗竭疗法的HBVr风险很高。2021年亚太肝病学会临床实践指南中与免疫抑制治疗相关的HBV再激活指出,糖皮质激素剂量和持续时间超过7 d会增加肝炎的风险[7]。

部分再激活风险药物说明书提示应根据已发表的指南筛查病毒性肝炎。慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)建议所有接受化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗的患者起始治疗前应常规筛查HBsAg、抗-HBs及抗-HBc,HBsAg阳性和(或)抗-HBc阳性患者,均进一步检测HBV DNA。对于HBsAg或HBV DNA阳性者应在开始接受化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂前抗病毒治疗至少1周以上,急需治疗者可同时抗病毒治疗。但未对风险药物进行评估,未对具体措施进行详细说明,因此有必要撰写药物相关的HBVr的临床操作指南。

HBVr可导致暴发性肝炎,甚至死亡,HBVr的发生率并不低。研究表明,HBsAg阳性恶性淋巴瘤患者在接受细胞毒治疗时,会出现HBVr导致的肝炎,发生率为20%～60%[8,9]。对于高风险的药物,说明书应标注和提醒HBVr的风险。

司库奇尤单抗是一种抗人白介素-17A(IL-17A)单克隆抗体。一项多中心的研究表明,在没有抗病毒预防措施的情况下,46例HBV患者中有7例(15.2%)在司库奇尤单抗治疗期间出现HBVr,在接受抗病毒预防的患者中没有发生病毒再激活[10,11]。因此使用前的检测与抗病毒治疗对安全使用十分重要,但说明书中无相关提醒。维得利珠单抗是一种抗人α4β7整合素的人源化单克隆抗体,目前尚无HBVr的报道,其临床试验均将乙型肝炎患者排除。因此临床实践中需关注患者HBVr风险。

达沙替尼属于酪氨酸激酶抑制剂,而酪氨酸激酶抑制剂被认为具有HBVr高风险[12]。其进口产品说明书标注使用前应考虑按照已发布的指导原则筛查HBV,在治疗过程中和治疗结束后的数月内,应密切监测活动性HBV感染的临床和实验室指征。而国产厂家此项内容缺失。

利托那韦进口产品的说明书标注对HBV和HCV的患者,将增加发生重度和潜在的致命性肝脏不良反应的风险,未提及再激活风险,国产说明书未对病毒性肝炎患者进行警示,但目前已有病毒性肝炎再激活的报道[13]。

ICI可能打破肝炎病毒和免疫机制的平衡而导致HBVr[14]。中山大学癌症中心发布的HBsAg(+)患者接受ICI治疗的大型回顾性调查发现,在ICI治疗的114例HBsAg(+)恶性肿瘤患者中,有6例(5.3%)患者出现了HBVr,而抗病毒治疗能够避免HBVr的发生[15]。因此ICI使用前应完善病毒性肝炎相关检测,并采取相应措施。但目前ICI的说明书均缺少相关提醒内容。

研究证实,来氟米特有较高的HBVr风险[16]。2017 年意大利风湿及感染学会发布了类风湿关节炎患者HBV感染的管理指南[17],推荐非活动性 HBV 携带者在免疫抑制剂(包括甲氨喋呤、来氟米特)治疗前首选拉米夫定预防性抗病毒,如 果 基 线 HBV DNA>500 IU/mL,应考虑用恩替卡韦或替诺福韦酯。预防性用药应在免疫抑制治疗前4周前开始,持续到停药后12个月。但仍有部分说明书未提醒HBVr风险。

药品上市临床试验中常把病毒性肝炎患者,尤其是活动性肝炎患者排除在临床试验之外。如关于ICI临床试验要求存在HBV感染患者在免疫治疗开始前必须进行抗病毒预防;CheckMate040临床试验要求入组患者基线HBV DNA<100 IU/mL,且需提前抗病毒治疗。

病毒性肝炎并不是HBVr高风险药物使用的绝对禁忌证。2022年中国类风湿关节炎诊疗规范指出：在生物制剂或靶向药物治疗前应完善乙型肝炎的检测,感染的患者应同时使用抗HBV药物治疗,并复查肝功能和核酸,监测病毒复制[18,19]。

预先使用抗HBV药物能够明显降低HBVr的风险,亚太指南建议使用HBVr高风险药物前均应测定HBsAg、抗-HBs、抗-HBc,HBsAg(+)患者则应定量检测HBsAg和HBV DNA。HBsAg(+)则应在使用风险药物前1周或者用药同时进行抗病毒治疗。

对于HBsAg(-)、抗-HBc(+),可根据HBVr风险不同,选择提前抗病毒预防或动态检测HBV DNA和评估肝功能。而停止抗病毒治疗的时机则需要在停用高风险药物至少半年到1年。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。