康艾注射液联合SOX 化疗方案治疗晚期胃癌的临床研究*

赵 忆，邢 磊，邢文文△

1 淮安市第二人民医院，江苏 淮安 223000； 2 南京市高淳中医院，江苏 南京 211300

胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率高居全球肿瘤发病率第5 名［1］。仅在2020年，全球约增加108.9万例GC新病例，其中在中国报告的约占43.9%［2］。大多数早期胃癌患者缺乏特定的临床症状，被确诊时大部分患者多为中晚期阶段。胃癌患者即使进行手术切除根治治疗，但大部分患者多会在术后3年内复发［3］。部分晚期胃癌患者的术后复发率高达50～80%，患者一旦出现复发和转移，即使再次进行放化疗，5 年生存率依然不高［4］。中医药在治疗肿瘤方面具有独特的优势，目前受到广泛关注［5］。康艾注射液（kang-Ai injection，KAI）是由从苦参素、人参和黄芪中提取的有效成分制成的抗癌制剂［6］。研究表明，KAI 联合放化疗在肿瘤减毒方面具有协同效应，如逆转化疗耐药性、降低肿瘤复发和转移率及提高生活质量［7］。本研究观察KAI 联合SOX 化疗方案治疗晚期胃癌的临床疗效，为临床治疗提供新的依据。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 试验设计及伦理样本量估算：本研究在2018 年6 至12 月进行前期预试验。选取淮安市第二人民医院和南京市中医院住院并同意化疗的20 例晚期胃癌患者，随机分为试验组及对照组（每组各10例）。6个月后试验组有效率为84%，对照组有效率为53%，设置α=0.025，POWER 值为0.90，输入PASS 15.0 软件中，选用单侧Z检验方式，最终获得样本量为观察组和对照组各50 例。本次研究开展中心分层区组随机，观察组和对照组随机分成2 组，每组50 例，由Sas 9.3 软件产生随机方案，采用随机信封法进行随机化操作。本次研究对患者、医生及统计分析人员实施盲法。制备相应的中药及对照组干预方法，所用中药均统一包装。随机化方案由医院临床药学部参照临床试验方案制订并保存，药房参照随机分配序列对药物编号，标注姓名予以发放给患者。病情评估和检测医师在临床研究结束后被告知分配方法。本研究经南京市高淳中医院伦理委员会批准（文件号：KY-AP-201906）。

1.2 临床资料选择2019 年1 月至2022 年1 月在淮安市第二人民医院和南京市中医院住院并同意化疗的100 例晚期胃癌患者，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组50 例。观察组中男27 例，女23 例；年龄41～79 岁，平均年龄（59.23.98±2.12）岁；临床分期：Ⅲ期24 例，Ⅳ期26 例；病理类型：低分化腺癌25 例，乳头状腺癌6例，印戒细胞癌5 例，中分化腺癌7 例，黏液腺癌7例。对照组中男24 例，女26 例；年龄42～80 岁，平均年龄（62.14±1.78）岁；临床分期：Ⅲ期27例，Ⅳ期23 例；病理类型：低分化腺癌23 例，乳头状腺癌6 例，印戒细胞癌7 例，中分化腺癌9 例，黏液腺癌5 例。两组基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.3 纳入标准纳入：1）符合文献［8］诊断标准，且有病理诊断报告者；2）患者生存周期大于3 个月以上的；3）对本次实验药物无过敏反应者；4）知情并签订《知情同意书》者；5）经医院伦理委员会同意。

1.4 排除标准排除：1）同时存在多种恶性肿瘤者；2）合并有精神心理问题者；3）患者肝肾功能不全或存在凝血功能障碍者；4）不符合SOX 化疗方案的治疗指征或曾经使用SOX化疗方案者。

1.5 治疗方案

1.5.1 对照组 静脉注射奥沙利铂注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：211224BA、211215BA、211224BA，规格：50 mg/瓶），130 mg/（m2·d）+10%葡萄糖注射液500 mL 静脉滴注3 h，隔21 天治疗1 次；同时口服替吉奥胶囊（齐鲁制药有限公司，批号：2H0013E29、1H0043E29、1H0023E29，规格：每粒含吉美嘧啶5.8 mg、替加氟20 mg、奥替拉西钾19.6 mg），40～60 mg/次（体表面积＜1.25 m2，40 mg/次；体表面积1.25～1.5 m2，50 mg/次；体表面积＞1.5 m2，60 mg/次），每天2 次，连续14天，停药7天，21天为1个治疗周期。

1.5.2 观察组 在对照组基础上联合静脉注射康艾注射液（长白山制药股份有限公司，批号：02220209，规格：10 mL/瓶），康艾注射液50 mL+生理盐水250 mL，每日1次，连续14天，停药7天，21天为1个治疗周期；

两组患者均连续治疗3个周期。

1.6 观察指标

1.6.1 临床疗效 采用实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）判定临床疗效［9］，包括有效缓解（CR）：除结节性疾病外，所有目标病灶完全消失。所有目标结节须缩小至正常大小（短轴＜10 mm）。所有目标病灶均须评价。部分缓解（PR）：所有可测量目标病灶的直径总和低于基线≥30%。目标结节总和使用短径，而所有其他目标病灶的总和使用最长直径。所有目标病灶均须评价。疾病进展（PD）：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20%（如果基线测量值最小就以基线值为参照）；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5 mm（出现一个或多个新病灶也视为疾病进展）。疾病稳定（SD）：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。

总有效率（%）=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%

疾病控制率=（有效缓解+部分缓解+疾病稳定）例数/总例数×100%

1.6.2 血清肿瘤标志物指标 采集患者空腹静脉血离心为血清，采用罗氏801 全自动生化仪检测癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原199（carbohydrate antigen199，CA199）、糖类抗原724（carbohydrate antigen724，CA724），实验步骤参考上海罗氏制药有限公司的试剂盒说明，采用酶联免疫吸附法检测。

1.6.3 生存质量评价 通过Karnofsky 功能状态评分（Karnofsky，KPS）量表［10］评价患者治疗前后的生存质量，分值为0～100 分，评分与生存状态呈正相关。

1.6.4 不良反应 统计两组治疗后血小板计数、白细胞计数、恶心呕吐、腹泻、肝功能及肾功能指标。

1.6.5 退出及失访情况 观察两组在临床试验中是否存在退出或失访的病例。

1.7 统计学方法采用SPSS 25.0 软件进行统计分析。计量资料以表示，采用t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效评价观察组CR2 例、PR30 例、SD10例、PD8 例，总有效率64.0%（32/50），疾病控制率84.0%（42/50）；对照组CR1 例、PR23 例、SD11 例、PD15 例，总有效率48.0%（24/50），疾病控制率70.0%（35/50）。观察组总有效率和疾病控制率均高于对照组（P＜0.05）。

2.2 血清肿瘤标志物及KPS 评分治疗后，两组CEA、CA-199、CA-724水平均较治疗前降低（P＜0.05）；观察组KPS 评分高于治疗前（P＜0.05），对照组治疗后KPS 评分与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后各肿瘤标记物水平及KPS 评分改善情况观察组均优于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平及KPS评分比较（）

表1 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平及KPS评分比较（）

注：△表示与同组治疗前比较，P＜0.05；*表示与对照组治疗后比较，P＜0.05

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2.3 不良反应观察组不良反应发生率［28.0%（14/50）］低于对照组［40.0%（20/50）］（P＜0.05）。见表2。

表2 两组不良反应比较例

2.4 退出及失访情况在本次纳入的100 例患者中，未出现退出和失访病例。

3 讨论

尽管疾病筛查和现代技术方面已取得巨大进步，胃癌仍然是目前最多发的恶性肿瘤之一。在亚洲地区，尤其是在中国，我国每年的胃癌的新发病率约有50万人［11-12］。导致我国胃癌发病率逐渐升高的原因主要因食品安全问题、饮食习惯以及环境污染等因素导致［13-15］，同时由于胃癌的早期表现不明显，导致患者错过最佳手术时机。目前中晚期胃癌的治疗依然以化疗为主，但是其不良反应明显，如骨髓抑制、消化道反应、白细胞减少、血小板减少等症状［16-17］。

KAI 是一种中成药，每10 mLKAI 包含1 g 人参，3 g 黄芪和100 mg 苦参素［18］。中医认为，人参具有大补元气、补肺、脾、心、肾之气等作用，并且能够止血、健胃、抗癌。通过网络药理学研究发现，人参可通过抗炎、细胞凋亡、免疫调节等过程发挥多组分、多靶点、多通路的协同抗胃癌作用［19］。黄芪具有甘温益气，善入脾胃，堪称补气之长，适用于脾气虚证，治疗中气下陷。郭凯凯等［20］则对“黄芪-人参”开展网络药理学研究发现，其可调控致癌物质代谢、免疫耐药、炎症反应，可对胃癌的发生、转移及耐药发挥中药作用。苦参具有清热燥湿、杀虫利尿等作用，可用于治疗多种疾病。王艳等［21］研究显示，苦参碱可减少胃癌化疗后患者全身炎症反应，对化疗药物具有协同增敏的作用。

研究显示，KAI 含有多种活性成分，如黄芪富含黄芪多糖和黄芪糖苷，人参则富含人参皂苷和人参多糖（人参的主要有效抗癌成分），苦参富含氧化苦参碱。多项研究表明，KAI 通过改善机体免疫功能、诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和转移而发挥抗肿瘤作用［22］。此外，它可有效逆转癌细胞的多重耐药性，提高化疗的疗效，减少化疗的副作用［23］。

本研究使用KAI 联合SOX 化疗方案治疗中晚期胃癌，临床疗效显著，可以有效提高患者的疾病控制率和临床有效率，提高患者生活质量，且KPS评分明显提高。同时与单纯使用SOX 方案对比，SOX方案联合KAI可以有效减轻患者的不良反应，在白细胞减少、血小板减少、胃肠道反应、肝肾功能损伤方面，均有不同程度的减轻。KAI 联合SOX化疗方案在改善CEA、CA199、CA724 方面明显优于单纯使用SOX化疗方案。

综上所述，KAI联合SOX方案治疗中晚期胃癌可降低肿瘤标志物水平，提高患者的生活质量，减少不良反应率的发生。