维生素A醋酸酯的合成方法综述

2024-02-21王子强尹实邓家诚

浙江化工 2024年1期

王子强，尹实，邓家诚

（杭州下沙生物科技有限公司，浙江杭州 310000）

1913年，美国Margaret Davis 等4 位科学家发现鱼肝油可以治愈干眼病，并从鱼肝油中提纯出一种黄色黏稠液体；1920年，英国科学家将其正式命名为维生素A，国际上正式将维生素A 看作营养上的必需因素，缺乏后会导致夜盲症[1]。但早在1000 多年前，中国唐代医学家孙思邈（公元581～682年）在《千金方》中就记载了用动物肝脏可治疗夜盲症，其实这就是维生素A 的作用描述，也是最早的关于维生素A 的实用记录之一。

维生素A 通过促进视觉细胞内感光细胞形成，具有维持视觉功能；维生素A 可以调控基因表达，减弱上皮细胞向鳞片状分化，从而增加上皮生长因子受体的数量，因此具有维持上皮结构完整和健全的功能；维生素A 也具有类固醇激素的作用，可促进糖蛋白合成，从而具有促进骨骼生长发育、抗氧化衰老、促进细胞分化、调节红细胞生成等功能[2-3]。维生素A 遇酸、空气、氧化性物质以及高温、紫外线容易被破坏，因此市场上大部分维生素A 为较稳定的维生素A醋酸酯[4]。

维生素A醋酸酯（vitamin A acetate）别名视黄酯，是一种脂溶性维生素，呈透明状，显亮黄到淡红色的油状物，可溶于水和醇、醚、烃、卤代烃等大多数有机溶剂。维生素A醋酸酯具有5 个共轭双键，理论上有32 个几何异构体，但由于立体位阻效应，自然界仅有全反式体9-顺式体，13-顺式体，9,13-双顺式体和有位阻的11-顺式体；而且全反式的生物活性最高，如图1所示，分子式：C22H32O2，分子量：328.5，化学名称为全反-3,7-二甲基-9-（2,6,6-三甲基-1-环己烯基）-2,4,6,8-壬四烯-1-乙酯，是维生素A 的天然形式[5-6]。

图1 维生素A醋酸酯结构式

本文详细介绍维生素A醋酸酯的7 条合成路线，包括以格氏反应为特征的Hoffmann-La Roche 路线、M.Rosenberger 路线、乙炔基锂路线，以Witting 反应为特征的BASF 路线、Witting-Horner 路线、氯化亚膦酸酯路线，以Julia-Lythgoe烯基化反应为特征的Rhone-Poulenc 路线。将这7条合成路线的优缺点进行归纳，并提出相应的改进方向，以期对未来合成研究提供参考。

1 维生素A醋酸酯的化学合成工艺

1.1 Hoffmann-La Roche 合成路线

Isler 等[7-8]开发了一种维生素A醋酸酯合成方法，如Scheme 1所示。β-紫罗兰酮与氯乙酸甲酯，在甲醇钠存在的条件下，经过Darzens 缩合得到C14醛，之后与C6烯炔醇经过格氏缩合得到碳骨架，再经过氢化、乙酰化、脱水反应得到维生素A醋酸酯，该路线总收率59%左右。

Scheme 1

该路线于1948年首次实现了工业化，以格氏反应为特征，也是世界各地采用最多的维生素A醋酸酯合成方法。优点是技术成熟，中间体立体构型较为清晰，未使用特殊原料，对设备要求较低；缺点是中间体六碳醇的合成难以消除反式中间体，以及通过Darzens 缩合制备十四醛中间体时，β-紫罗兰酮难以反应完全，其与十四醛沸点相差很小，难以通过精馏分离，会被带入下一工序，影响缩合物质量。Roche 路线步骤较长，工艺路线在骨架合成之后仍然需要经过4 步反应才能合成最终产品。又因为大多数中间体官能团较为活泼，工艺控制要求比较严格，因此使得其收率难以保证。中间体C6烯炔醇的合成以丙酮为原料，通过Aldol 缩合、脱水得到丁烯酮，丁烯酮再与乙炔锂反应后经硫酸转换得到；由于C6烯炔醇生产过程中的丁烯酮精制容易引起聚合，炔化过程要用到危险的乙炔作为原料，以及C6烯炔醇的蒸馏过程容易引起爆炸，存在严重的安全隐患。

1.2 M.Rosenberger 路线

1980年，Rosenberger 等[9]开发了开发了一条新的合成十四醛路线，见Scheme 2。使用硫鎓(CH3)3S+X-与β-紫罗兰酮反应得到环氧中间体，以溴化镁为催化剂，乙醚为溶剂，将其水解为烯醇式结构，经烯醇互变反应得到十四醛，提高了十四醛的质量与收率，两步收率可达80%左右。

Scheme 2

采用硫鎓（CH3）3S+X-与β-紫罗兰酮反应得到环氧中间体，避免使用氯乙酸甲酯这个气味较大的有毒试剂，对环境污染较小。该路线(CH3)3S+X-的X-对反应收率的影响较大，(CH3)3S+X-在NaH 催化下有较好的反应收率；但相应的(CH3)3S+X-制备需要相对高压设备，对生产要求相对严格，而且该路线仅改进了Roche 路线的前两步反应，整体收率并未有较大改变，同样具有Roche 路线的缺点。

1.3 乙炔基锂合成路线

郑兆祥等[10]开发了一种维生素A醋酸酯制备方法，见Scheme 3。4-羟基-2-丁酮经乙炔基锂加成、氨基锂取代得锂氧基保护的C6中间体，再经过与C14醛加成、选择性氢化、酰化、溴代、脱溴等步骤得到维生素A醋酸酯。其中乙炔基锂加成反应温度为-15 ℃～-10 ℃，溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙醚、异丙醚中的一种或多种；C6中间体与C14醛加成酸化单步重量收率在97%左右；原料4-羟基-2-丁酮的利用率可以达到60%～65%。

Scheme 3

乙炔基锂合成路线是对Roche 路线的改进，由4-羟基2-丁酮与乙炔基锂反应制备C6中间体的方法避免了C6烯炔醇这个剧毒中间体的生成，提高了工艺安全性；使用锂试剂，由于目前市场上锂价格较高，该方法不适用大规模工业化生产。该路线避开了Roche 合成路线中制备剧毒中间体顺式六碳醇甲基乙烯酮，且不用经过C6烯炔醇提纯过程，提高了工艺路线安全性和原料利用率。

1.4 BASF 合成路线

迄今为止，各种合成路线中能与Hoffmann-La Roche 合成路线竞争的主要是BASF 公司开发的C15+C5路线。这条路线是BASF 公司Pommer等[11-12]于20世纪50年代开发的，以Wittig 反应为特征后经不断完善，于1971年投产，其反应路线如Scheme 4所示。β-紫罗兰酮与乙炔进行加成反应得到乙炔-β-紫罗兰酮，选择性加氢后得乙烯-β-紫罗兰酮，然后与三苯基膦·HX 复合物或者分别与三苯基膦和HX 反应得到C15膦卤代盐，C15膦卤代盐与C5醛酯在碱性环境下经Wittig 反应得到维生素A醋酸酯，最后一步所用的碱为甲醇钠、氢氧化钾、环氧乙烷等，反应溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等；之后经过光学异构化反应，得到全反式维生素A醋酸酯。该路线反应较为经典，每一步收率均较高，整体收率在64%左右。

Scheme 4

BASF 合成路线工艺路线短、收率高,直接采用经典的Wittig 缩合反应且其碳骨架经过一步合成后便得到目标产物。但是其中乙炔化、Wittig 反应需要无水和低温等对工艺要求较高，反应生成的三苯基氧膦需要使用剧毒的光气进行回收，异构化过程中需要加入有致癌性的光敏剂，且制备过程中的中间体不稳定，一般企业较难实现工业化生产。

1.5 Wittig-Horner 合成路线

Tanak[13]等采用C14醛与亚甲基双膦酸四乙基酯在氢化钠作用下反应得到3-甲基-5-（2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基）-1,4-戊二烯膦酸二乙基酯，C15膦酸二乙酯在叔丁醇钾作用下与C5醛酯反应得到维生素A醋酸酯，通常以二甲基亚砜（DMSO）为溶剂，整体反应收率可达90%左右，见Scheme 5 。

Scheme 5

Wittig-Horner 路线的优点是其极高的立体选择性和工艺路线短，其收率也较高，整体收率在90%左右；但此路线需要进行原料C14醛的制备等繁琐工艺，而且采用DMSO 作溶剂在回收和使用时也存在环保等问题。此合成方法路线立体选择性高，同时避免使用了三苯基膦和剧毒的光气，工业化难度相对较低，是目前研究改进的热门方向。

1.6 氯化亚膦酸酯合成路线

Babler[14]报道了C15磷酸酯的制备方法，见Scheme 6。β-紫罗兰酮经过炔化反应得到C15炔醇，之后和氯化亚膦酸酯反应，再进行选择性加氢反应得到C15膦酸酯，C15膦酸酯再与C5醛酯进行缩合反应得到维生素A醋酸酯，该路线整体收率在83%左右。

Scheme 6

氯化亚膦酸酯合成路线是对BASF 路线与Wittig-Horner 路线的改进路线，选择性较好，具有潜在工业化前景。该路线避免了使用三苯基膦和剧毒的光气，但氯化亚磷酸酯合成成本较高，且部分工艺需要无水、低温等条件，对设备要求较高。

1.7 Rhone-Poulenc 合成路线

Rhone-Poulenc 公司的Chaykovsky[15]以Julia-Lythgoe 烯基化反应为特征，如Scheme 7所示。β-紫罗兰酮经过炔化和催化半氢化反应得到C15醇，之后和氢溴酸反应发生重排得到溴代产物。溴代产物和苯亚磺酸钠反应得到C15砜，C15砜与氯代C5酯在有机锌化合物催化下发生Julia-Lythgoe 烯基化反应得到维生素A醋酸酯。

Scheme 7

Rhone-Poulenc 路线在缩合中使用强碱，导致空间异构体发生变化，目前未有良好方法分离其异构体，且采用砜脱除形成双键，反应收率较低。此合成方法采用Julia-Lythgoe 烯基化反应，但是会从砜转变为相应的9-顺异构体。9-顺体是顺式体中最稳定的异构体，但目前还没有资料显示能够对该种顺式体有好的异构化方法。因此，该路线有明显的劣势，未能得到广泛应用。