血清25-羟维生素D3水平对帕金森病伴脑小血管病患者认知障碍的预测价值

宋晓贇,杨改清,张晓艺

1)新乡医学院三全学院病理学教研室 河南新乡 453003 2)郑州大学附属郑州中心医院神经内科 郑州 450007

2030年中国将有500万的帕金森病(Parkinson′s disease,PD)患者,约占全世界PD患者的一半[1]。PD是一种常见于中老年人的神经系统退行性疾病,起病隐匿、发展缓慢,临床表现存在高度异质性,可有运动迟缓、静止性震颤和肌强直、认知障碍、精神情感异常、自主神经功能障碍等表现[2]。另一种与年龄密切相关的疾病脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD),指脑部小血管病变引起的一系列临床、影像综合征[3],临床表现与PD有重叠,也可出现运动障碍、认知障碍、精神情感异常、自主神经功能障碍。近年来相关研究[4-5]证实,PD与CSVD存在共患病情况,PD 患者伴CSVD的比例可高达76%。PD伴CSVD发生认知障碍的早期阶段损伤程度低,临床难以发现。随着人口老龄化的加剧和人均寿命的延长,我国老年人认知障碍发病率逐年上升[5],严重影响患者的生活质量、生存寿命、社会功能。维生素D(vitamin D,VD)不仅可调节人体钙离子稳态和骨形成,还具有神经营养、抗氧化应激、抗炎、调节神经信号传递、调节神经免疫等保护中枢神经系统的作用。近年相关研究[6]发现,血清25-羟维生素D3[25-hydroxyvitamin D3,25-(OH)D3]不足或缺乏影响PD、CSVD、多发性硬化等神经系统疾病的发生和发展过程。本研究着重探讨PD伴CSVD患者血清25-(OH)D3水平与认知障碍的关系,以期为疾病预防和临床诊疗提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象选择2018年6月至2022年10月郑州大学附属郑州中心医院神经内科收治的PD伴CSVD患者125例为研究对象。病例纳入标准:①符合《中国帕金森病的诊断标准:2016版》[2]。②符合《中国脑小血管病诊治专家共识2021》[3]中CSVD的影像学诊断标准。③头颅磁共振影像学及临床资料完善。④年龄60～75岁。排除标准:①磁共振成像的DWI序列提示有新发脑梗死病变。②颅内外大血管狭窄程度﹥75%、有颅内出血性疾病。③有梗死直径﹥15 mm的缺血性卒中病史或心源性脑梗死病史。④有免疫脱髓鞘、代谢、毒性、感染性等非血管性脑白质病变。⑤有阿尔兹海默症、多发性硬化、癫痫等其他神经系统疾病。⑥近期有脑部外伤或外科手术史(如脑深部电刺激术等)。⑦有休克、癌症、血液系统及风湿免疫系统疾病、严重心肺疾病等全身性疾病。⑧近期服用促智药物及免疫抑制剂。⑨精神发育迟滞或有精神疾病。⑩近半年内服用VD和钙。本研究经该院伦理委员会批准(伦理编号202045),所有患者均签署知情同意书。

1.2 观测指标入院时收集患者的临床资料并进行指标测定。①一般资料:包括性别、年龄、BMI、受教育程度,既往有无糖尿病、高血压、高脂血症、吸烟史。②H-Y分期:H-Y分期共分为0～5期,分期越高,病情越严重。0期,无体征;1.0期,单侧患病;1.5期,单侧患病,并影响到中轴的肌肉;2.0期,双侧患病,未损害平衡;2.5期,轻度双侧患病,姿势反射稍差,但是能自己纠正;3.0期,双侧患病,有姿势平衡障碍,后拉试验阳性;4.0期,严重的残疾,但是能自己站立或行走;5.0期,不能起床,或生活在轮椅上。③MoCA评分:MoCA总分30分,文化程度初中及以下加1分,总分≥26分为认知正常,<26分为认知障碍。④血细胞计数:采集研究对象清晨空腹静脉血3 mL,应用Sysmex公司全自动血细胞分析仪XN9000测定白细胞计数(WBC)、红细胞计数(RBC)、血小板计数(PLT)。⑤采集研究对象清晨空腹静脉血3 mL,应用上海惠中生物科技有限公司全自动糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,HbA1C)分析仪MQ-6000测定HbA1C。⑥采集研究对象清晨空腹静脉血3 mL,应用美国雅培公司全自动化学发光免疫分析仪i2000SR测定血清同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平。⑦采集研究对象清晨空腹静脉血5 mL,应用美国雅培公司全自动生化分析仪C16000测定血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、甘油三酯(triglyceride,TG)、胱抑素C (cystatin C,Cys-C)、尿酸(uric acid,UA)水平。⑧采集研究对象清晨空腹静脉血5 mL,经3 500 r/min离心15 min后,取上层血清,采用乳胶增强免疫比浊法测定血清C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平,试剂盒购自上海惠中生物科技有限公司,严格按试剂盒说明书操作。⑨采集研究对象清晨空腹静脉血3 mL,经3 500 r/min离心10 min后,取上层血清,应用罗氏公司e601型全自动电化学发光免疫分析仪以及配套试剂盒测定血清 25-(OH)D3水平,严格按试剂盒说明书操作。

1.3 研究分组根据MoCA评分标准,25例中确定PD伴CSVD患者认知正常65例(非认知障碍组),发生认知障碍60例(认知障碍组)。

2 结果

2.1 两组患者一般资料的比较两组患者年龄、性别、BMI、糖尿病病史、吸烟史、WBC、RBC、PLT、CRP、TC、LDL、HDL、TG、HbA1C、UA水平比较,差异均无统计学意义;两组受教育程度、高血压病史、高脂血症史、H-Y分期、Hcy、Cys-C、25-(OH)D3水平比较,差异有统计学意义。见表1。

表1 两组患者一般资料的比较

2.2 影响PD伴CSVD患者认知功能的相关因素分析以认知障碍(是=1,否=0)为因变量,以受教育程度(大专及以上=3,高中及中专=2,初中及以下=1)、高血压病史(有=1,无=0)、高脂血症史(有=1,无=0)、H-Y分期(计量资料)、Hcy(计量资料)、Cys-C(计量资料)、25-(OH)D3(计量资料)为自变量,进行Logistic回归分析,结果显示受教育程度、Cys-C、25-(OH)D3为影响患者认知功能的因素。见表2。

表2 影响PD伴CSVD患者认知功能的Logistic回归分析结果

2.3 25-(OH)D3、Cys-C和25-(OH)D3模型预测PD伴CSVD患者发生认知障碍的ROC曲线分析结果见图1、表3。25-(OH)D3模型为:ln(P/1-P)=0.098×Hcy+1.551×Cys-C-1.440×25-(OH)D3-5.922×初中及以下(是=1,否=0)-6.663×高中及中专(是=1,否=0)+0.516,其预测PD伴CSVD患者发生认知障碍的AUC大于25-(OH)D3、Cys-C(Z=4.123和5.794,P均<0.001);而25-(OH)D3的预测效果与Cys-C一致(Z=1.519,P=0.129)。

图1 25-(OH)D3、Cys-C和25-(OH)D3模型预测PD伴CSVD患者发生认知障碍的ROC曲线

表3 各指标预测认知障碍的ROC曲线分析结果

3 讨论

目前PD伴CSVD患者认知障碍的诊断主要通过临床表现,以及常用的MoCA量表和MMSE量表。MoCA量表增加了对执行功能和注意力方面的评估,较MMSE量表对轻度认知障碍具有更高的敏感度。有研究[7]表明,MoCA量表具有很好的信效度,以26分为截断值,对老年人进行轻度认知障碍的筛查,其敏感度和特异度分别为90%、87%。所以本研究采用MoCA量表筛选认知障碍的PD伴CSVD患者。

既往研究[8]发现,VD的中枢神经系统作用有以下几方面:①神经营养作用。②抗氧化应激作用。③抗炎作用。④参与神经信号传递的作用。⑤神经免疫调节作用。临床上常选择半衰期长、稳定性好的血清25-(OH)D3评估个体VD水平[9]。有研究[10-12]发现,血清25-(OH)D3不足或缺乏与PD和CSVD的发病风险、疾病严重程度以及部分临床症状相关。有研究[13-14]证实,血清25-(OH)D3不足或缺乏与认知障碍显著相关。也有研究[15]发现,血清25-(OH)D3不足或缺乏与某些特定认知域的认知功能下降相关。然而,其他研究[16]结论与之不一致,发现血清25-(OH)D3缺乏与认知障碍无关。本研究结果显示,在PD伴CSVD认知障碍和认知功能正常患者中血清25-(OH)D3水平分别为(8.04±2.12)、(12.13±4.79)μg/L。Logistic回归分析结果显示,血清25-(OH)D3是PD伴CSVD患者认知功能的影响因素,其预测认知障碍的截断值为10.38 μg/L,AUC为0.770,敏感度64.6%,特异度88.3%。

有研究[17]显示,Cys-C在神经系统的相关组织内存在丰富表达,可能参与一些神经细胞的病理改变,可以诱导小胶质细胞的激活,诱发神经毒性,损害多巴胺神经元等。也有研究[18]认为,Cys-C具有大脑的神经保护作用。研究[19]发现,Cys-C是老年人认知障碍的危险因素。本研究结果显示,Cys-C是PD伴CSVD患者认知障碍的危险因素。血清Cys-C预测PD伴CSVD患者认知障碍的截断值为0.96 mg/L,AUC为0.647,敏感度为76.7%,特异度为53.8%。既往研究[20]发现,受教育程度为患者认知障碍的影响因素,本研究结果与之一致。

将这些影响PD伴CSVD患者认知功能的因素纳入并建立预测模型,发现25-(OH)D3模型的敏感度和特异度明显增高,敏感度86.7%,特异度98.5%。这可能与影响认知功能的因素是多方面的有关。因此,对入院患者进行综合评估十分重要。

综上所述,血清Cys-C为PD伴CSVD患者认知障碍的危险因素,受教育程度、血清25-(OH)D3为PD伴CSVD患者认知功能的保护因素。血清25-(OH)D3水平低于10.38 μg/L时,PD伴CSVD患者发生认知障碍的风险明显增高。25-(OH)D3模型对PD伴CSVD患者认知障碍的风险预测更有价值。临床上可结合上述因素制定针对性早期防控措施,从而减少PD伴CSVD患者认知障碍的发生或延缓进展,提高患者生活质量。