急性缺血性脑卒中患者血清指标与病情和预后的关系

丁波 龚洁芹 沈李奎

摘要：目的 探討急性缺血性脑卒中（AIS）患者血清脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）、低密度脂蛋白（LDL）、β淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）、可溶性细胞间黏附分子1（sICAM-1）水平与美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分和预后的关系。方法 选取AIS静脉溶栓患者（溶栓组）106例、未溶栓患者（未溶栓组）30例和健康体检者（对照组）95例。将溶栓患者根据溶栓后是否静脉再通分为再通组41例和未通组65例，依据NIHSS评分分为轻度组45例、中度组36例、重度组25例，通过改良Rankin量表（mRS）评分分为预后良好组65例和预后不良组41例。对比不同分组情况下4种血清指标水平，并分析其与NIHSS评分及预后的关系。结果 106例溶栓患者静脉再通率为38.68%（41/106）；再通组血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平均低于未通组（P＜0.05）；对照组、溶栓组、未溶栓组血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平均依次升高（P＜0.05）；4种血清指标随溶栓患者病情加重而上升，且与NIHSS评分呈正相关（P＜0.05）；高水平血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1是溶栓患者预后不良的危险因素，其联合预测溶栓患者预后不良的曲线下面积（AUC）、特异度均高于单一指标检测（P＜0.05）。结论 血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平在AIS患者中呈高表达，可作为病情监测及预后评估的重要参考指标。

关键词：缺血性卒中；脂蛋白相关磷脂酶A2；低密度脂蛋白；β淀粉样蛋白1-42；可溶性细胞间黏附分子1；预后

中图分类号：R743.3文献标志码：ADOI：10.11958/20231051

Relationship between serum indexes， pathogenetic condition and prognosis in patients with acute ischemic stroke

Abstract： Objective To discuss the relationship between serum lipoprotein-associated phospholipase A2 （Lp-PLA2）， low-density lipoprotein （LDL）， amyloid beta 1-42 （Aβ1-42） and soluble intercellular adhesion molecule-1 （sICAM-1） levels， the National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） score and prognosis in patients with acute ischemic stroke （AIS）. Methods A total of 106 patients with AIS who underwent intravenous thrombolysis （the thrombolysis group）， 30 AIS patients without thrombolysis （the non-thrombolysis group） and 95 healthy individuals （the control group） were included in the study. The thrombolysis group was divided into the recanalization group （n=41） and the non-recanalization group （n=65） according to whether the vein was recanalized after thrombolysis. Patients were divided into the mild group （n=45）， the moderate group （n=36） and the severe group （n=25） based on the NIHSS score. They were divided into the good prognosis group （n=65） and the poor prognosis group （n=41） based on the modified Rankin Scale （mRS） score. Serum levels of four indexes in different groups were compared. Their relationship with the NIHSS score and the prognosis was analyzed. Results The vein recanalization rate in 106 patients with thrombolysis was 38.68% （41/106）. Serum Lp-PLA2， LDL， Aβ1-42 and sICAM-1 levels were lower in the recanalization group than those in the non-canalization group （P＜0.05）. Serum Lp-PLA2， LDL， Aβ1-42 and sICAM-1 levels increased successively in the control group， the thrombolysis group and the non-thrombolysis group （P＜0.05）. The 4 serum indexes increased with the aggravation of disease condition， and were positively correlated with NIHSS score （P＜0.05）. High serum levels of Lp-PLA2， LDL， Aβ1-42 and sICAM-1 were risk factors for poor prognosis of patients with thrombolysis （P＜0.05）. The area under the curve （AUC） and specificity of the combination of 4 serum indexes for predicting poor prognosis of patients with thrombolysis were higher than those of prediction with single index （P＜0.05）. Conclusion The expression levels of serum Lp-PLA2， LDL， Aβ1-42 and sICAM-1 in patients with AIS are high. They can be used as important reference indexes for disease condition monitoring and prognosis evaluation.

Key words： ischemic stroke; lipoprotein-associated phospholipase a2; low density lipoprotein; amyloid beta 1-42; soluble intercellular adhesion molecule 1; prognosis

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）是由于脑供血动脉闭塞或狭窄引发脑组织坏死，致残率和致死率较高［1-2］。目前，临床主要依赖于CT或MRI等影像技术对AIS患者的病情进行诊断，但预后分析不足。临床研究表明，脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase a2，Lp-PLA2）可作为心脑血管疾病发病的预测因子之一［3］。低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）的作用主要是运载胆固醇进入外周组织细胞，其水平升高可诱发脑卒中的发生［4］。β淀粉样蛋白1-42（β amyloid protein 1-42，Aβ1-42）具备较强的细胞毒作用，能损伤神经元，继而诱发缺血缺氧损伤，增加脑卒中发生风险［5］。可溶性细胞间黏附分子1（soluble intercellular adhesion molecule 1，sICAM-1）与神经损伤密切相关，对预测缺血性脑卒中后血管性痴呆具有较高的价值［6］。然而，单一血清指标评估均具有一定局限性，多个指标联合检测评估可为临床诊断提供更多的可靠性。本研究旨在分析血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1在AIS患者中的表达水平，并探究其与患者的美国国立卫生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）评分及预后的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2020年9月—2022年9月于上海交通大学医学院苏州九龙医院接受静脉溶栓的AIS患者106例为溶栓组，男58例，女48例，年龄41～69岁，平均（55.79±5.87）岁；30例AIS未溶栓患者作为未溶栓组，男17例，女13例，年龄42～63岁，平均（54.77±5.04）岁。纳入标准：AIS诊断均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》，经CT、MRI影像检查确诊；均为首次发病；静脉溶栓患者发病至入院时间≤4.5 h，4.5 h＜未溶栓患者发病至入院时间＜24 h；AIS溶栓患者无静脉溶栓禁忌证。排除标准：肝、肾功能异常者；近期有手术史、外伤史、颅内出血等；凝血系统、免疫系统异常者，患有恶性肿瘤者；患有严重感染者；入组前接受过抗血小板聚集、抗凝等治疗；心源性栓塞导致脑梗死者。另纳入同期健康体检者95例为对照组，男52例，女43例，年龄40～70岁，平均（55.68±5.83）岁。3组性别（c2=0.040）、年龄（F=0.383）比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究所有患者及家属均知情同意，已获得医院伦理委员会审核（伦审：HG-2023-006）。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 溶栓组患者入院后根据时间窗及病情具体情况采取静脉溶栓治疗，注射阿替普酶0.9 mg/kg，最大剂量为90 mg，其中10%的总药量在1 min内静脉注射，余90%在1 h内静脉滴注。溶栓后2～8 h通过头颅CT血管造影术（CT angiography，CTA）聯合脑CT灌注成像（CT perfusion imaging，CTP）判断静脉溶栓后的再通情况。依据静脉再通情况将溶栓患者分为再通组（41例）和未通组（65例）。未溶栓组给予抗栓、降脂、改善循环、脑保护等治疗。

1.2.2 病情评估 根据入院时NIHSS评分［7］将溶栓组患者分为轻度组（≤4分）45例、中度组（5～15分）36例、重度组（≥16分）25例。

1.2.3 血清指标检测 取体检健康者清晨空腹静脉血5 mL，取AIS患者治疗前静脉血5 mL，以3 000 r/min离心10 min，取上清液，保存于-70 ℃，酶联免疫吸附试验检测血清Lp-PLA2、Aβ1-42水平，试剂盒购自美国Sigma公司；采用双抗夹心法检测血清sICAM-1水平，试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司；免疫透射比浊法检测血清LDL水平，试剂盒购自中国上海恒远生物科技公司。

1.2.4 预后分析 患者治疗3个月后，依据改良Rankin量表（rankin scale，mRS）［8］评分将溶栓组患者分为2个亚组，其中mRS评分0～2分，为预后良好组（65例）；mRS评分3～5分或6分（死亡），为预后不良组（41例），分析血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平对AIS溶栓患者预后的影响及对预后不良的预测效能。

1.3 观察指标 比较不同分组情况下血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平；分析AIS溶栓患者血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平与NIHSS评分的相关性，进而分析上述指标对AIS溶栓患者预后的影响和预后不良的预测价值。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行数据分析。计数资料以例（%）表示，组间比较用c2检验；符合正态分布的计量资料以[x] ±s表示，2组间比较采用独立样本t检验，多组间比较使用单因素方差分析，组间多重比较使用LSD-t法；相关性采用Pearson相关分析；影响因素分析用二元Logistic回归；受试者工作特征（ROC）曲线分析4种指标对AIS患者预后不良的预测效能。检测水准α=0.05。

2 结果

2.1 不同分组患者血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平比较

2.1.1 再通組与未通组 AIS溶栓患者经静脉溶栓治疗后，静脉再通率为38.68%（41/106）；再通组血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平均低于未通组（P＜0.01），见表1。

2.1.2 溶栓组、未溶栓组与对照组 对照组、溶栓组、未溶栓组血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平均依次升高（P＜0.01），见表2。

2.1.3 不同病情AIS溶栓患者 轻度组、中度组、重度组血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平均依次升高（P＜0.01），见表3。

2.2 相关性分析 AIS患者血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1与NIHSS评分呈正相关（r分别为0.494、0.549、0.607及0.544，均P＜0.05）。

2.3 预后分析 与预后良好组比较，预后不良组血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平均升高（P＜0.01），见表4。以AIS溶栓患者预后情况（预后不良=1，预后良好=0）为因变量，以血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平为自变量，二元Logistic回归分析显示，较高水平血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1为AIS溶栓患者预后不良的危险因素（P＜0.05），见表5。

2.4 ROC分析 血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1联合预测AIS溶栓患者预后不良的AUC、特异度均高于单一指标预测，见表6、图1。

3 讨论

AIS是脑循环障碍性疾病，具有起病急、病情变化快等特点，脑梗死体积较大和神经缺损程度较为严重可导致认知功能障碍、偏瘫等，致残率较高，可危及患者生命［9］。现阶段临床患者在进行溶栓取栓、抗血小板聚集、调脂、稳定斑块等治疗后，认知及行为功能障碍仍然存在。因此，基于生物学因子的探讨及分析对AIS病情进展及预后评估具有积极的临床意义。

动脉粥样硬化是AIS主要病理基础，Lp-PLA2与动脉粥样硬化显著相关，可增加斑块的不稳定性，诱发心血管事件发生及血栓的形成［11］。杨玉梅等［12］研究显示，脑梗死患者Lp-PLA2水平较健康体检人群显著升高。本研究中106例AIS患者经静脉溶栓治疗后，静脉再通率为38.68%（41/106）；再通组血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平均低于未通组，表明以上血清指标与AIS静脉溶栓效果有关。此外，对照组血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平低于溶栓组和未溶栓组，表明上述血清指标与AIS的发生也密切相关。LDL可运载胆固醇进入外周组织，其携带的胆固醇聚集于动脉壁，继而引发动脉硬化，促进AIS的发生［13］。Aβ是由淀粉样前蛋白发生水解后产生的多肽，在血液、脑间质液中循环，其中Aβ1-42毒性较强，且易于聚集，能杀死神经元，继而出现缺血缺氧性损伤，诱发炎症反应，促进AIS的发生［14］。sICAM-1为免疫球蛋白超家族成员，可促进白细胞黏附于血管内皮，继而增加动脉粥样硬化和AIS发生风险［15］。本研究结果显示，溶栓组上述血清指标低于未溶栓组，其原因可能为2组患者发病至入院时间存在差异，发病至入院时间越长，脑梗死时间越长，周围缺血半暗带不断缩小，随之中心坏死区域增大，病情发展更快。本研究结果还显示，AIS溶栓患者血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平随病情加重而上升，且与NIHSS评分呈正相关，提示以上血清指标与AIS发展存在密切关系。李一璐等［16］研究亦显示，血清Lp-PLA2水平与NIHSS评分呈正相关。分析原因为，Lp-PLA2对胶质基质及斑块纤维帽有降解作用，可导致斑块不稳定；Lp-PLA2还可水解氧化LDL中的磷脂成分，生成促炎因子，参与动脉粥样硬化过程［17］。LDL被血管内皮细胞释放的自由基氧化为ox-LDL，而ox-LDL对内皮细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞等均有激活作用，可促进炎症反应及应激反应，进一步加重病情［18］。汪东良等［19］研究发现，Aβ1-42、sICAM-1对脑梗死后痴呆有良好的预测价值，其中Aβ1-42可使腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）合成水平下降，对线粒体的功能及结构产生破坏，增加氧自由基，促进细胞凋亡，同时增加氧化应激水平，故具有一定的细胞毒性。游离于脑脊液中的Aβ1-42可对血脑屏障产生破坏作用，致使神经元内容物入血，引发神经损伤，对患者预后产生不良影响。正常情况下，sICAM-1呈稳定低表达，缺血性脑卒中发生后，经活化的血小板及炎症因子均能诱导其生成，sICAM-1从血管内皮脱落后进入血液。另一方面，sICAM-1通过活化白细胞释放氧自由基，并提高蛋白酶活性，继而对局部微小血管产生损伤，增加脑微出血风险，对病情发展产生不良影响［20］。本研究中，预后不良组血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平较预后良好组更高，4种血清指标均为AIS溶栓患者预后不良的影响因素，提示以上血清指标与患者预后有关，临床可逐一控制各项因素的影响，继而降低不良预后的发生率。本研究ROC曲线分析证实，4种血清指标联合预测AIS患者预后不良的AUC、特异度均高于单一指标预测，表明4种指标对AIS溶栓患者预后不良具有较高的预测效能。

综上所述，AIS患者血清Lp-PLA2、LDL、Aβ1-42、sICAM-1水平明显升高，以上指标可用于监测病情、评估预后，临床应对各项因素的影响进行适当控制，从而防止病情加重。

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