蒽环类化疗药物致乳腺癌患者发生急性心脏毒性的危险因素研究

侯西栋 周丽华 温艳艳

1安阳市肿瘤医院药学部，安阳 455000；2安阳市肿瘤医院中西医结合科，安阳 455000

目前，临床治疗乳腺癌的常用方法为手术结合放疗、手术结合化疗等［1］。作为一种高效的细胞毒性药物，蒽环类药物具有较强的抗肿瘤作用，疗效显著，与其他药物联合应用可提升乳腺癌患者的生存率［2-3］。但该类药物也存在一定的不足之处，如在临床应用中会导致患者出现心律失常、心肌收缩力下降、扩张性心脏病等严重并发症［4-5］。按照发病时间的不同，可将心脏毒性分为急性、慢性和迟发性心脏毒性，其中，急性心脏毒性多发生在给药的过程中或者给药结束后的数周内，如果不及时对患者采取有效的干预措施，会对患者产生心脏慢性、迟发性损害，严重者甚至威胁到生命安全［6］。因此，早期对急性心脏毒性患者进行筛选，并及时采取相应的干预措施具有重要的临床意义［7］。鉴于此，本研究选择于安阳市肿瘤医院接受蒽环类药物化疗的280 例乳腺癌患者，将其分为出血组和未出血组，对蒽环类化疗药物致乳腺癌患者发生急性心脏毒性的危险因素进行了筛选，现将研究结果报道如下。

资料与方法

1.一般资料

对2021年6月至2023年6月于安阳市肿瘤医院接受蒽环类药物化疗的280 例乳腺癌患者的临床资料进行回顾性分析，所有患者均为女性。⑴纳入标准：经病理学检查和影像学检查确诊；患者均接受蒽环类化疗方案；入组前心电图、心肌酶等指标结果显示正常；临床资料完整。⑵排除标准：存在肿瘤复发或者远处转移；伴有心、肺疾病；无法坚持完成化疗。

本研究经安阳市肿瘤医院医学伦理委员会审核并通过（2021YL021）。

2.研究方法

2.1.资料采集 采集所有患者的一般资料，包括年龄、体质量指数、是否合并高血压或糖尿病等并发症、病理类型、病理分期等。

2.2.蒽环类化疗药物相关急性心脏毒性判定标准 按照2009 美国卫生及公共服务部（HHS）/国立卫生研究院（NHI）/国家癌症研究所（NCI）常见不良反应事件评价标准中关于药物不良反应的判定标准，以及蒽环类药物治疗中心中关于急性心脏毒性的定义，同时结合现有文献和主治医师进行综合判断。

3.观察指标

⑴对蒽环类化疗药物相关急性心脏毒性的发生情况进行分析。⑵对蒽环类化疗药物致乳腺癌患者发生急性心脏毒性的影响因素进行单因素分析。⑶将单因素分析中有差异的统计学因素纳入多因素logistic 回归分析，对蒽环类化疗药物致乳腺癌患者发生急性心脏毒性的危险因素进行分析。

4.统计学方法

采用SPSS 24.0 统计软件处理数据，计数资料以例（%）表示，采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验，危险因素采用多因素logistic 回归分析。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

结果

1.蒽环类化疗药物相关急性心脏毒性的发生情况

接受蒽环类化疗药物的患者共有280 例，所有患者均按照计划完成化疗，化疗结束后按照患者是否发生相关急性心脏毒性分为发生组（125 例）和未发生组（155 例）。急性心脏毒性的发生率为44.64%，其中，同时出现两种以上心电图异常的患者有5例，占比4.00%。所有患者急性心脏毒性均发生在化疗完成后半年内，且所有患者的临床表现均为心电图异常，其中，33 例患者为窦性心动过速，占比26.40%；28例患者为QTC间期改变，占比22.40%；21例患者为T 波改变，占比16.80%；14 例患者为窦性心律不齐，占比11.20%；12 例患者为ST-T 断改变，占比9.60%；7 例患者为窦性心动过缓，占比5.60%；6 例患者为PR 间期改变，占比4.80%；QRS 改变3 例，占比2.40%；室性早搏患者1 例，占比0.80%。

2.发生组和未发生组患者基线资料比较

单因素分析结果显示，发生组年龄≥55岁、已绝经、有糖尿病病史、有高血压病史、有高血脂病史、联合曲妥珠单抗、联合右雷佐生的患者占比相较于未发生组高，发生组患者肌酸激酶同工酶、α-羟丁酸脱氢酶（α-HBDH）均比未发生组高（均P＜0.05），见表1。

表1 两组接受蒽环类药物化疗的乳腺癌患者基线资料比较

3.蒽环类化疗药物致乳腺癌患者发生急性心脏毒性的危险因素

将发生组和未发生组患者基线资料中差异有统计学意义的因素纳入多因素logistic 回归分析模型，对蒽环类化疗药物致乳腺癌患者发生急性心脏毒性的危险因素进行筛选。结果得出，年龄、绝经、糖尿病病史、联合曲妥珠单抗、肌酸激酶同工酶、α-HBDH 是蒽环类化疗药物致乳腺癌患者发生急性心脏毒性的危险因素（OR=1.015、17.133、1.744、4.096、4.175、2.085，均P＜0.05），而联合右雷佐生则是蒽环类化疗药物致乳腺癌患者发生急性心脏毒性的保护因素（OR=0.613，P＜0.05），见表2。

表2 蒽环类化疗药物致乳腺癌患者发生急性心脏毒性的多因素logistic回归分析（280例）

讨论

乳腺癌患者药物化疗作为常见的并发症（即为心脏毒性），而心脏毒性也被认为是乳腺癌幸存患者死亡的主要原因［8］。急性心脏毒性具有暂时性、可逆性的特点，但由于其并不能作为患者的停药指标，因此，在临床上急性心脏毒性未能引起重视。急性心脏毒性的发病机制目前尚不明确，有研究指出，其发生的原因在于蒽环类药物具有亲心肌性的特点，可经由氧自由基、钙超载等通路使心肌细胞膜脂质过氧化，并使心肌线粒体DNA 受损，从而引发心脏毒性［9-10］。急性心脏毒性的发病较为隐匿，多发生在给药的过程中，其临床表现多为短暂的电生理异常、心肌收缩功能降低等，若患者出现上述表现后未及时进行干预，可引发心脏出现不可逆的损害（如出现心肌梗死、心力衰竭等），对患者的生命安全造成威胁［11-12］。因此，对于急性心脏毒性的预防意义重大［13］。

本研究，对接受蒽环类化疗药物的280 例患者进行了分析，化疗结束后按照患者是否发生相关急性心脏毒性分为发生组（125 例）和未发生组（155 例），其中急性心脏毒性的发生率为44.64%，这一结果与贺飞等［14］研究结果基本相符。同时，本研究对两组患者的基线资料进行了对比，并筛选了蒽环类化疗药物致乳腺癌患者发生急性心脏毒性的危险因素，结果得出，年龄、绝经、糖尿病病史、联合曲妥珠单抗、肌酸激酶同工酶、α-HBDH 是蒽环类化疗药物致乳腺癌患者发生急性心脏毒性的危险因素，而联合右雷佐生则是蒽环类化疗药物致乳腺癌患者发生急性心脏毒性的保护因素，其原因可能在于随着患者年龄的不断增大，其各项脏器功能下降，会导致蒽环类化疗药物及其代谢产物在体内的代谢与排泄减弱，加之心血管结构的衰退会使急性毒性的发生风险上升［14-15］；有报道指出，女性绝经后心血管疾病的发生风险大大增加，且相同的年龄阶段，绝经后的女性出现心血管危象的概率远比未绝经的女性高，因此，绝经后乳腺癌患者接受蒽环类化疗药物后出现急性心脏毒性的概率较高［16-18］；既往有糖尿病史的患者可出现心血管部位的脂质沉积，也可出现心肌细胞间质纤维化，而采用蒽环类药物化疗后，可使机体清除自由基的抗氧化能力下降，从而引发心肌细胞严重受损［19-21］；患者在采用蒽环类药物化疗的基础上联合曲妥珠单抗会对人表皮生长因子受体-2蛋白产生抑制，使心肌细胞兴奋产生抑制，心肌纤维的细胞稳定性受到影响，从而使心肌细胞受损［22-24］；肌酸激酶同工酶主要在心肌细胞内分布，当心肌细胞受损时，该指标可释放入血，作为心肌受损的标志物，因此，该指标水平的上升预示着急性心脏毒性的发生风险上升［25-27］；而联合右雷佐生对患者进行治疗，可降低急性心脏毒性的发生概率，这是由于他汀类药物具有抗炎、抗氧化的作用，可对RhoGTP酶进行抑制，从而对蒽环类药物所诱导的心肌细胞凋亡形成抑制，从而对急性心脏毒性进行预防［28-30］。

综上所述，年龄、绝经、糖尿病病史、联合曲妥珠单抗、肌酸激酶同工酶、α-HBDH 是蒽环类化疗药物致乳腺癌患者发生急性心脏毒性的危险因素，而联合右雷佐生则是蒽环类化疗药物致乳腺癌患者发生急性心脏毒性的保护因素，临床可据此采取相关措施，以降低急性心脏毒性的发生率。

作者贡献声明侯西栋：研究设计与实施、数据采集与分析、撰写文章、统计分析；周丽华：研究设计、数据采集、对文章的知识性内容作批评性审阅、统计分析、指导；温艳艳：研究设计、对文章的知识性内容作批评性审阅、指导