贝利尤单抗治疗狼疮性肾炎的疗效及其相关因素分析:一项真实世界队列研究

徐水明, 李政桐, 杨清媛, 刘尧秀, 曾国兴, 毋静△

1南方医科大学珠江医院风湿免疫科(广东广州 510280); 2广东省人民医院赣州医院(赣州市立医院)风湿免疫科(江西赣州 341000)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种复杂的自身免疫性疾病,狼疮性肾炎(lupus nephritis, LN)是SLE累及肾脏所引起最常见的肾损伤原因,其发病率高,致死率高,是不可忽视的严重临床危险因素[1]。约50%的SLE患者会继发LN,LN通常会在SLE病程早期出现,并发LN的SLE患者发病年龄较没有并发LN的SLE患者会更小[2]。LN治疗的最终目标是长期保留肾功能、预防疾病发作、避免与治疗相关的危害以及提高生活质量和生存率[3]。根据2012年EULAR/ERA-EDTA针对狼疮肾患者发布管理指南,推荐对LN患者进行6个月的诱导治疗,随后进行维持治疗,同时推荐将LN的完全缓解和部分缓解作为治疗目标的评估指标[4]。但目前关于如何判断LN的缓解率仍存在争议,不同的标准导致不同的结论[5]。一项多国多中心的研究表明,在不同的种族和民族中LN患者的肾脏反应率有着明显大的差异[6]。有来自香港的研究发现经过霉酚酸酯和他克莫司的诱导治疗后约59%和62%的患者达到了完全缓解[7]。自日本的研究表明诱导治疗6个月后肾脏完全缓解率约50%,3年后约80%[8-9]。而在韩国的研究中则发现缓解率在6个月时和12个月时高达76.8%和77.7%[10]。这些研究表明LN患者的肾脏反应率差异不仅仅存在于种族之间,在亚洲人群中,该差异也十分明显。目前中国大陆地区针对LN患者的肾脏缓解情况的资料和调查仍十分缺乏,亟待补充。现今临床中,LN患者在诱导治疗期间通常予以使用免疫抑制剂,在维持治疗阶段使用低剂量糖皮质激素和(或)生物制剂,但对于治疗不敏感、病情反复的患者,《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》推荐考虑使用生物制剂进行治疗[11]。贝利尤单抗(belimumab)是针对B淋巴细胞刺激因子(BLys)的抑制剂,是安全有效的人源化单克隆抗体[12],目前有研究表明在LN的治疗上,患者接受贝利尤单抗治疗的有效应答率显著[5]。本研究通过收集LN患者临床表现并进行长期随访,分析患者的缓解情况与贝利尤单抗的关系、探讨缓解的相关影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为多中心回顾性队列研究。收集2020年1月至2022年3月南方医科大学珠江医院风湿免疫科和广东省人民医院赣州医院(赣州市立医院)风湿免疫科收治的57例患者资料。患者纳入标准:符合美国风湿病学会1997年修订的SLE诊断标准,同时符合2012年ACR LN标准[13]。LN定义为具有临床表现及实验室表现的红斑狼疮患者。LN活动性评估依照2002年SLEDAI-2K标准进行。排除18岁以下、妊娠期女性、患有恶性肿瘤(或)正在接受化学治疗者及临床资料不完整者。本研究为回顾性研究,且患者信息在研究中为匿名信息,经南方医科大学珠江医院医学伦理委员会审查通过(2021-KY-062-01)。57例患者分为激素+免疫制剂组39例及激素+免疫制剂+生物制剂组18例。

1.2 基础资料采集 采集患者的人口学资料(籍贯、性别、年龄等)及临床资料(现病史、既往史、实验室检查等)。

1.3 治疗方法 激素+免疫制剂组使用标准治疗方案,激素为醋酸泼尼松片或等量的甲泼尼龙,晨起口服或静脉注射,根据患者SLEDAI评分,轻度患者<0.5 mg/(kg·d),中度活动患者0.5～<1 mg/(kg·d),重度活动患者1～2 mg/(kg·d)或500～1 000 mg/d冲击治疗;免疫抑制剂为吗替麦考酚酯,口服给药,轻中度患者0.5～1.0 g/d,重度患者1.0～2.0 g/d。激素+免疫制剂+生物制剂组患者在标准治疗方案基础上加用注射用贝利尤单抗10 mg/kg,静脉注射,前3次每2周给药1次,随后每4周给药1次,治疗6个月。治疗过程中根据患者病情变化进行药物剂量调整,并检测患者相关指标。

1.4 随访 对患者进行规律长期的随访,从患者入院算起,在3、6、12个月时对患者进行随访,形式包括电话随访、问卷随访、门诊系统以及住院系统查询复查资料等。每次随访信息覆盖患者疾病特征、实验室检查结果等信息。主要随访终点为完全缓解和部分缓解。随访截止日期2022年1月7日。

1.5 相关定义 完全缓解和部分缓解的定义参考欧洲抗风湿病联盟和欧洲肾脏协会-欧洲透析和移植协会 (EULAR/ERA-EDTA) 的建议[4]。完全缓解:肌酐比值(UPCR)<50 mg/mmol,即24 h尿蛋白含量≤0.5 g/24 h,同时,估算肾小球滤过率(eGFR)正常或接近正常(正常值的10%以内);部分缓解:蛋白尿减少至少50%,达到肾病亚水平,同时有正常或接近正常的eGFR。

1.6 统计学方法 对于符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示,不符合正态分布的计量资料以中位数(下四分位数、上四分位数)[M(P25,P75)]表示,组间用独立样本t检验及Kruskal-WallisH来比较。分类变量以例(%)表示,用2检验。患者完全缓解情况和部分缓解情况用Kaplan-Meier生存曲线体现,使用激素+免疫抑制剂和使用激素+免疫抑制剂+贝利尤单抗的组间缓解率的比较采用Log-rank(Mantel-Cox)来检验。使用多因素logistic回归方程分析评估检验额外使用生物制剂对LN患者缓解率的影响。采用SPSS 27.0统计软件进行统计学分析和绘图。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 共有57例患者符合纳入标准,其中男4例,女53例。患者年龄22～30岁,中位年龄25.5岁。SLEDAI评分13.21±5.49。肌酐53～96.85 μmol/L,中位数64.5 μmol/L;尿蛋白阴性5例(8.77%),+++占比最多有21例(36.85%);尿隐血阴性22例(38.6%),+++占比21.05%有12例。C4降低37例(64.91%),C3降低41例(71.93%)。见表1。

2.2 两组在治疗前及治疗后的特征 治疗前激素+免疫抑制剂组和激素+免疫抑制剂+生物制剂组在性别、年龄等混杂因素上的差异无统计学意义(均P>0.05),但在肌酐、C3降低比例、C4降低比例、IgG、尿隐血差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,两组患者C3降低比例、C4降低比例、IgG差异消失,肌酐、尿隐血差异仍存在:治疗后两组患者肌酐、血红蛋白水平较治疗前有所上升。同时,使用激素+免疫抑制剂+生物制剂治疗后的患者SLEDAI-2K评分明显好于仅使用激素+免疫抑制剂的患者(P<0.05)。见表2。

2.3 激素+免疫制剂组和激素+免疫制剂+生物制剂组的缓解率 使用Kaplan-Meier 生存分析函数对两组的缓解率进行统计分析,结果表明,激素+免疫制剂组(平均完全缓解时间7.846个月,95%CI: 6.626～9.066),激素+免疫抑制剂+生物制剂组(平均完全缓解时间4.167个月,95%CI: 3.461～4.872),两组缓解率的差异无统计学意义(P=0.067)。见图1。

2.4 使用生物制剂对各项指标的影响 使用单因素分析中有显著差异的影响因素纳入多因素logistics回归方程,发现使用生物制剂对SLEDAI-2K评分有统计学意义(OR=0.82,95%CI: 0.691～0.973,P=0.023), 对血红蛋白水平有统计学意义(OR=0.965,95%CI: 0.932～0.998,P=0.039),对尿隐血水平有统计学意义(OR=0.306,95%CI: 0.134～0.699,P=0.005),见表3。

表1 57例患者的基线特征对比 M(P25,P75)

3 讨论

本研究为多中心回顾性队列研究。本研究数据显示,约71.93%的患者在经过1年的治疗后能达到完全缓解,有约28.07%的患者未能完全缓解,提示患者在经过药物治疗后,能极大减轻肾脏受累。同时研究结果显示,随着时间推移,患者的缓解情况有所改善,这与他人的研究[8]结果相同。同时使用激素+免疫抑制剂+生物制剂的患者较仅使用的激素+免疫抑制剂的患者能更快地改善肾脏反应率。

表2 激素+免疫抑制剂组和激素+免疫抑制剂+生物制剂组在治疗前及治疗后的特征对比 M(P25,P75)

图1 Kaplan-Meier缓解率曲线图

在治疗前,两组患者在肌酐、IgG水平、尿隐血、C4降低比例、C3降低比例差异有统计学意义(P<0.05),这可能是由于临床上根据《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》的指导只对治疗不敏感,病情反复的患者使用生物制剂进行治疗[11]。而在治疗后,两组患者在C4降低比例、C3降低比例、IgG上的统计学差异消失,在SLEDAI-2K评分、血红蛋白水平差异有统计学意义,以及肌酐、尿隐血水平差异仍有统计学意义但均较之前的好转,不仅说明了患者药物治疗有效,且更一步说明了使用激素+免疫抑制剂+生物制剂进行治疗能更好地改善患者的生存状态。

使用Kaplan-Meier 生存分析函数对两组的缓解率进行统计分析,结果表明,激素+免疫制剂组较激素+免疫抑制剂+生物制剂组对患者的肾脏缓解率水平提升有统计学意义。在多因素logistics回归分析中,是否使用生物制剂是SLEDAI-2K评分、血红蛋白、尿隐血以及完全缓解时间的显著影响因子。SLEDAI-2K评分在使用生物制剂后有明显下降,血红蛋白水平较之前也有一定增长,已有研究表明,SLE患者SLEDAI-2K评分与血红蛋白呈负相关[14]。SLEDAI-2K评分作为红斑狼疮活动度评分,其好转一定程度上代表了患者整体情况的好转。尿隐血是肾脏预后不良的显著不良影响因素,本研究表明,患者使用生物制剂治疗改善尿隐血情况能有效改善LN患者的肾脏预后。本研究单因素分析中对生物制剂的使用有显著差异的部分因素并未能在多因素分析中纳入回归方程,有研究表明,数据收集的局限性让基线数据对长期预后结果的预测有一定的不可靠性[8],但同时也有研究表明,基线数据能为肾脏的预后提供一定参考,基线数据中肌酐水平的好转与肾脏的完全缓解有一定的相关性。

目前已有多项研究表明在6个月时达到缓解的患者能在后续的治疗中有更好的预后,但针对我国内陆华南地区,尚未有研究结果表明患者使用生物制剂及仅使用激素治疗之间的缓解率差异,本研究有助于弥补这一空缺。本研究仍存在一定的局限性,本研究被纳入随访的患者数量较少,结论可能存在偏移;同时,本研究对患者的随访时间不足,缺少死亡等病例,难以以此为预后指标来评估疾病相关因素。另外,狼疮肾脏的不同病理分型对患者预后有一定影响但本研究未能将该因素纳入研究,我们希望在未来的研究中将其纳入研究。

综上所述,同时使用激素+免疫抑制剂+生物制剂的患者较仅使用激素+免疫制剂的患者能更快地达到完全缓解,对早期激素和(或)激素+免疫制剂治疗反应较差的患者,临床医生应该保持警惕,考虑激素+免疫抑制剂+生物制剂的治疗方案,增加临床随访频率,避免进展为慢性肾病。

利益相关声明:所有作者声明无可能影响研究结果的非财务冲突关系,或可能影响本研究结果和讨论的竞争利益。

作者贡献说明:徐水明直接参与研究设计、研究实施、数据采集、统计分析,论文起草和批评性审阅;李政桐参与研究设计、患者随访、数据收集、统计分析、论文起草及修改;杨清媛参与研究设计、患者随访、数据收集、统计分析、 论文起草及修改;刘尧秀参与数据整理、统计分析、论文起草及修改;曾国兴参与数据分析、论文起草和修改;毋静提供技术支持,对论文的内容进行批评性审阅,对论文进行指导和支持。