健脾益肾降浊方治疗糖尿病肾病的临床疗效及对患者微炎症状态的影响※

赵惠叶 刘红利 田金悦△ 李 洋 赵重阳

(1.河北省石家庄市第二医院糖尿病中医科,河北 石家庄 050035; 2.河北省石家庄市糖尿病精准诊疗技术创新中心,河北 石家庄 050035;3.河北省糖尿病基础医学研究重点实验室,河北 石家庄 050035;4.河北省石家庄市中医院儿科,河北 石家庄 050011)

糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病的微血管并发症之一,是导致终末期肾病的重要原因之一。微炎症状态是一种有别于病原体感染的炎症,其表现为全身低水平、持续性炎症因子升高,而并无明确的病原体感染[1]。有研究发现,DKD患者机体内普遍存在微炎症状态,在疾病早期即可出现,随着病情发展逐渐加重,会加快患者肾功能的降低及肾实质的损伤[2]。因此,改善DKD患者的微炎症状态成为延缓疾病进展的一个治疗新思路[3]。2020年1月-2021年3月,我们在西医常规治疗的基础上联合健脾益肾降浊方治疗DKD 40例,并与单纯采用西医常规治疗40例对照观察,结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部80例均为河北省石家庄市第二医院收治的DKD患者,按照随机数字表法分为2组。治疗组40例,男22例,女18例;年龄33～69岁,平均(56.24±7.98)岁;糖尿病病程2～10年,平均(5.76±2.28)年;DKD病程12～36个月,平均(14.28±2.01)个月。对照组40例,男27例,女13例;年龄24～67岁,平均(56.38±6.44)岁;糖尿病病程3～10年,平均(5.36±1.79)年;DKD病程12～33个月,平均(14.67±2.29)个月。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准

1.2.1.1 糖尿病诊断 参照《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》中2型糖尿病的诊断标准[4]。即有典型糖尿病症状且随机血糖≥11.1 mmol/L,或空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L,或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)餐后2 h血糖(2 hPG)≥11.1 mmol/L。

1.2.1.2 DKD诊断 参照《美国肾脏基金会肾脏病预后质量倡议(NKF-K/DOQI)指南标准》[5]和《糖尿病肾脏防治专家共识(2014年版)》[6]中DKD的诊断标准,病情分期为Ⅲ期,伴有持续性微量白蛋白尿,尿白蛋白排泄率(UAER)20～200 μg/min或30～300 mg/24 h。

1.2.2 纳入标准 符合上述诊断标准;年龄30～70岁,DKD分期为Ⅲ期;患者自愿参加本研究并签署治疗知情同意书,经过医院医学伦理委员会批准。

1.2.3 排除标准 近期有手术史或者感染者;合并有其他肾病或泌尿系系统疾病者;DKD病情严重需透析治疗者;患有严重的心脑血管疾病或肝功能异常者;妊娠期及哺乳期妇女。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 参照《糖尿病肾脏防治专家共识(2014年版)》[6]中相关内容给予西医常规治疗。包括糖尿病健康教育、饮食(限制蛋白质摄入)、运动等基础治疗,并口服降糖药或皮下注射胰岛素控制血糖水平,降压药物予血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB),控制血压在140/90 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)左右,口服阿托伐他汀钙片等药物控制血脂。

1.3.2 治疗组 在对照组基础上联合健脾益肾降浊方治疗。药物组成：黄芪20 g,防己15 g,白术15 g,山药15 g,山茱萸15 g,地龙10 g,蒲黄15 g,泽兰15 g,半夏6 g。均采用中药颗粒剂(神威药业集团有限公司),每日1剂,分早、晚2次温开水冲服。

1.3.3 疗程 2组均治疗12周后统计疗效。

1.4 观察指标及方法

1.4.1 血糖 比较2组治疗前后血糖指标变化情况,包括FPG、2 hPG及糖化血红蛋白(HbA1c)。

1.4.2 炎症指标 比较2组治疗前后炎症指标变化情况,包括超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素8(IL-8)、IL-6及肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。

1.4.3 肾功能 比较2组治疗前后肾功能指标变化情况,包括血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)及UAER。

1.4.4 中医症状评分 比较2组治疗前后中医症状评分变化情况,参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]中相关内容拟定评分标准包括倦怠乏力、气短懒言、腰膝酸软、腰痛或刺痛固定不移、食少纳呆、口中黏腻、肢体困重、形体肥胖、面浮足肿及肢体麻木,根据症状轻重,按无、轻、中、重分别记0、1、2、3分,评分越高表示症状越严重。

1.4.5 安全性监测 观察记录2组治疗过程中不良反应发生情况。

1.5 疗效标准 显效：患者症状、体征消失,UAER较治疗前下降>40%,炎症因子水平恢复正常;有效：患者症状、体征较前减轻,UAER较治疗前下降<40%,炎症因子水平下降;无效：患者症状、体征未见改善或恶化[5]。

2 结果

2.1 2组治疗前后血糖指标FPG、2 hPG及HbA1c水平变化比较 与本组治疗前比较,2组治疗后血糖指标FPG、2 hPG及HbA1c水平均下降(P<0.05),但2组治疗后FPG、2 hPG及HbA1c组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后血糖指标FPG、2 hPG及HbA1c水平变化比较

2.2 2组治疗前后炎症指标hs-CRP、IL-8、IL-6及TNF-α水平变化比较 与本组治疗前比较,2组治疗后炎症指标hs-CRP、IL-8、IL-6及TNF-α水平均降低(P<0.05),且治疗组治疗后hs-CRP、IL-8、IL-6及TNF-α水平均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后炎症指标hs-CRP、IL-8、IL-6及TNF-α水平变化比较

2.3 2组治疗前后肾功能指标SCr、BUN及UAER水平变化比较 与本组治疗前比较,2组治疗后肾功能指标SCr、BUN及UAER水平均降低,比较差异均有统计学意义(P<0.05),且治疗组治疗后肾功能指标SCr、BUN及UAER水平均低于对照组,比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后肾功能指标SCr、BUN及UAER水平变化比较

2.4 2组治疗前后中医症状评分变化比较 与本组治疗前比较,2组治疗后中医症状评分均降低(P<0.05),且治疗组治疗后中医症状评分低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后中医症状评分变化比较 分,

2.5 2组临床疗效比较 治疗组治疗后总有效率87.5%(35/40),对照组治疗后总有效率62.5%(25/40),治疗组总治疗后有效率高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组临床疗效比较 例(%)

2.6 安全性 2组治疗期间均未出现明显不良反应。

3 讨论

DKD是导致终末期肾病的重要原因,其发病机制复杂,目前研究认为本病是代谢、氧化应激、炎症、胰岛素抵抗、细胞因子及遗传等多重因素共同作用的结果。近年来的多项研究表明,炎症是导致DKD肾纤维化的重要原因,因此患者早期的微炎症状态越来越受到关注[8]。与外源性感染不同,微炎症状态是指DKD患者并未出现局部或全身的临床感染症状,而是体内持续存在低水平的炎症状态。DKD患者体内激活及催生了大量炎症因子,产生级联的炎症瀑布效应,这些炎症因子又可刺激血管活性物质释放,使肾小球系膜细胞增生,内皮细胞通透性增加,加速肾脏损伤的进展。有关糖尿病动物模型的实验研究显示,模型小鼠血清中TNF-α水平明显升高,且升高程度与肾脏损伤程度呈正相关[9]。IL-6是一种多功能细胞因子,可与肾小球系膜细胞IL-6 受体结合后产生过多的细胞外基质,使肾小球滤过膜异常增厚,从而导致肾小球滤过障碍,IL-6还可使血管内皮细胞上黏附分子的表达增加,通过黏附过多的炎症细胞,导致毛细血管通透性异常,从而促进DKD的发生发展[10-11]。有研究发现,TNF-α与IL-6 可能存在协同作用,共同导致肾小球硬化[12-13]。hs-CRP作为一种非特异性急性期反应蛋白,在急慢性炎症以及DKD患者中均明显升高,是提示微炎症的可靠指标[14]。IL-8是白细胞介素家族成员之一,在急慢性炎症发生发展中具有重要作用。有研究发现,IL-8水平与DKD疾病发展相关,IL-8升高在一定程度上反映尿蛋白的严重程度[15]。在DKD治疗方面,现代医学目前主要采用降压、降糖、调脂等治疗方法来控制临床症状,但是缺乏对因治疗,而中医学从整体出发,辨证论治,在治疗DKD方面有较大的优势。

中医学中无DKD的病名,根据其临床表现可归属于“消渴肾病”“水肿”“尿浊”等病证范畴。《素问·奇病论》言：“此肥美之所发也,此人必数食甘美而多肥也,肥者令人内热,甘者令人中满,故其气上溢,转为消渴。”认为消渴是由于饮食失节,长期过食肥甘醇酒厚味,损伤脾胃,致脾胃运化失职,积热内蕴,化燥伤津,消谷耗液,发为消渴。《外台秘要》引《古今录验》曰：“渴而饮水不能多,但腿肿,脚先瘦小,阴痿弱,数小便者,此为肾消病也。”《圣济总录》中言：“消渴病久,肾气受伤,肾主水,肾气虚衰,气化失常,开阖不利,水液聚于体内而现水肿。”认为消渴病久入络,病久及肾,导致血脉瘀滞,肾失濡养,开阖固摄失权,则水谷精微直趋下泄,形成DKD。故治疗当以健脾益肾、通络降浊为主。我们所用健脾益肾降浊方是由防己黄芪汤化裁而来,方中黄芪、防己为君药,黄芪是健脾益气、升阳举陷的要药,既可健脾益肺以扶正,又可益气固表及消肿,防己行利湿行水之功;半夏、白术、山药、山茱萸为臣药,半夏、白术、山药健脾化湿,利水消肿,山茱萸益肾养阴,还可收敛固涩;泽兰、地龙、蒲黄为佐使,活血化瘀利水,且地龙为虫类药,可加强走窜通络之效。现代药理学研究表明,黄芪中的多糖和皂苷成分能提高胰岛素受体底物活性,刺激胰岛素分泌,还能提高糖原合成酶的活性,增加葡萄糖转运能力,从而降低血糖[16];黄芪总黄酮可能通过丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路,调控TNF-α、IL-1β、IL-6的生成,发挥抗炎作用[17];黄芪与山药配伍能够使DKD大鼠血糖水平明显下降,血清BUN、SCr水平明显减少,保护肾功能,防止肾脏损伤[18];蒲黄总黄酮能抑制IL-6基因表达,减少IL-6分泌,其抗炎效应与核因子κB(NF-κB)通路活性受到抑制密切相关[19];地龙可降低细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的表达,阻止炎症细胞对肾组织的浸润,进而防止肾小球硬化,延缓DKD进展,地龙具有抗氧化作用,减轻氧化应激对患者机体的进一步损伤[20]。

本研究结果显示,治疗组总有效率高于对照组(P<0.05),治疗组治疗后炎症指标hs-CRP、IL-8、IL-6及TNF-α水平均低于对照组(P<0.05),肾功能指标SCr、BUN及UAER水平均低于对照组(P<0.05),中医症状评分低于对照组(P<0.05)。说明治疗组联合健脾益肾降浊方治疗后可以更好地改善DKD患者微炎症状态,提高肾功能,改善中医症状。另外本研究还显示,2组治疗后血糖指标FPG、2 hPG及HbA1c水平虽较治疗前均明显降低(P<0.05),但2组治疗后组间比较差异无统计学意义(P>0.05),说明健脾益肾降浊方对DKD患者血糖水平并无明显治疗作用,可能与研究所用药物剂量及研究时间有关。

综上所述,健脾益肾降浊方治疗DKD临床疗效确切,可有效改善患者微炎症状态,提高肾功能,改善中医症状,从而减慢疾病进展,安全可靠,值得临床借鉴参考。