基于数据挖掘探析中医药治疗绝经综合征的用药规律※

赵靖昌 高纤维 陈思儒 徐莲薇

(上海中医药大学附属龙华医院妇科,上海 200030)

绝经综合征(menopause syndrome,MPS)是指女性绝经前后出现的一系列症状,常见失眠、烘热汗出、乏力、情绪低落、骨关节及肌肉疼痛等[1],年龄范围为40～60岁,其本质为卵巢功能衰竭[2]。有研究显示,40%～50%的妇女在绝经过渡期存在睡眠问题[3],焦虑、抑郁的患病率则分别为25.99%、12.62%[4],并且有患心血管疾病[5]、代谢综合征[6]的风险。据统计,当前我国处于围绝经期女性的数量约为1.3亿,预计到2030年将达到2.8亿,全球则将增长到12亿[7]。现代医学认为,MPS发病机制主要涉及神经递质、内分泌、免疫、代谢、自由基、细胞凋亡等方面[8],针对其治疗主要采用激素类药物。MPS属中医学“脏躁”“郁证”“经断复来”等范畴,认为本病是以肾虚为本,肝血不足为辅,同时与心、脾二脏相关,因脏腑功能失调,导致气血运行不畅,阴阳失衡[9]。近年来,随着数据挖掘技术的发展,其在中医药研究领域的应用也越来越广泛[10]。目前临床运用中医药治疗MPS研究较多,但是关于中医药治疗MPS的信息庞杂,各医家对本病的用药各异、标准不一,因此探索不同医家治疗MPS的共性具有重要意义。本研究通过数据挖掘的方法,探索中医药治疗MPS的用药规律,以期为临床治疗提供参考,并希望有助于后续对MPS的深入研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将时间设置为建库以来至2021年4月,以“绝经综合征”“围绝经期综合征”“更年期综合征”“绝经前后诸症”和“验案”“医案”“经验”为关键词,或者“绝经综合征”“围绝经期综合征”“更年期综合征”“绝经前后诸症”和“中医”“中西医”和“临床观察”“临床研究”“临床疗效”为关键词,分别检索中国知网(CNKI)、万方数据服务平台(Wanfang)、维普数据库(VIP)及中国生物医学文献数据库(CBM)中文数据库,以“menopausal syndrome”和“traditional chinese medicine”为主题词,分别检索PubMed及Web of Science英文数据库,收集中医药治疗MPS的相关文献。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 治疗MPS的公开发表的文献(用法仅限口服),包括医家经验、临床研究等,MPS的诊断应符合国内外公认的标准;文献中所涉及的处方方药完整;中药在临床对照研究中具有明显的疗效;中药联合其他非中药疗法治疗MPS的文献,结果证实中药联合非中药疗法的有效率高于单纯非中药疗法治疗;重复发表的文献只取1篇。

1.2.2 排除标准 文献中患者有其他严重原发病或并发症;综述类、动物实验、会议、Meta类、科普类文献;中药联合非中药疗法治疗MPS的文献,结果证实中药联合非中药疗法的有效率高于单纯中药治疗;医案中的复诊方剂;单味中药或中药提取物的研究;针对治疗MPS单一症状如失眠、骨质疏松等;人工绝经病例。

1.3 研究方法

1.3.1 数据处理 经过层层筛选,将符合上述纳入和排除标准文献中的处方,采用双人双录原则录入Microsoft Excel 2019表格,建立MPS方药数据库。药物名称、性味、归经均参考《中药学》教材和《中华人民共和国药典》进行规范统一,如熟地录为熟地黄、法半夏录为半夏、煅牡蛎录为牡蛎等。

1.3.2 数据分析 利用Microsoft Excel 2019对所有药物进行频数、性味归经分析,所得结果采用chartcool进行绘图,运用SPSS molder 18.0中的apriori算法对数据库中的所有中药进行关联规则分析,再将使用频次排名前30的中药通过SPSS Statistics 25.0进行组间联接的聚类分析。

2 结果

2.1 文献筛选情况 经过相关搜索,CNKI获得文献1334篇,Wanfang获得文献1268篇,VIP获得文献128篇,CBM获得文献357篇,PubMed获得文献132篇,Web of Science获得文献98篇,再根据纳入和排标准进行筛选,共获得符合标准的文献1162篇,涉及处方1463首。

2.2 药物频次统计结果 将1463首方剂的全部中药进行统计,共获得323味中药,其中方剂使用频次≥100首的药物有56味,使用频次前10的药物分别为白芍(680次)、甘草(662次)、当归(657次)、山茱萸(604次)、茯苓(591次)、熟地黄(579次)、山药(497次)、生地黄(468次)、柴胡(463次)、女贞子(429次)。1463首方剂中使用频次排名前30的药物。见图1。

图1 1463首方剂中使用频次排名前30的药物

2.3 药物性味与归经情况 将1463首方剂323味中药的性味及归经情况进行统计发现,四气中温性药物使用频次最多,共24 097次,其次为寒性(6 487次)。五味中以甘味药物使用频次最多,共30 260次,其次为辛(23 731次)、苦(6 522次)。归经以归肝经药物使用频次最多,共30 156次,其次为肾(28 569次)、心(7 752次)、脾(6 922次)。见图2。

图2 药物性味与归经情况

2.4 关联规则分析 通过apriori算法对323味中药进行建模,以查找各药物之间的关联,经分析共得到二、三、四项关联规则分别为7条、20条、9条。因为关联药物之间的准确性主要由置信度反映[11-12],因此按置信度排序得到20对核心药对。其中“女贞子-墨旱莲”的置信度最高,因此“女贞子-墨旱莲”是中医药治疗MPS的核心药对。此外,“淫羊藿-仙茅”“知母-黄柏、淫羊藿”之间同样关系密切。见图3、表1。

表1 置信度排序前20的药对

图3 药物关联网络图

2.5 系统聚类分析 聚类分析可用于寻找数据之间的相似性,对1463首方剂中使用频次排名前30的药物运用IBM SPSS Statistics 25.0进行聚类分析并进行绘图,从而得到新的治疗MPS的药物组合,经分析后得到8类药物组合。见表2、图4。

表2 聚类分析结果表

图4 药物聚类分析树状图

3 讨论

本研究通过对中医药治疗MPS组方的用药频次分析发现,所有处方中使用频率最高的药物为白芍。白芍养血柔肝,为肝经要药,与女子“以肝为先天”理论相符[13]。其次为甘草、当归、茯苓、熟地黄、山药、生地黄、柴胡、女贞子、酸枣仁、山茱萸、枸杞、牡丹皮、牡蛎、淫羊藿等。甘草被称为“国老”,除了调和诸药,还具有补脾益气的作用。山茱萸、熟地黄、生地黄、女贞子、枸杞、墨旱莲、淫羊藿等均为补益肝肾常用药。当归既可以补血,又可以活血,为补血要药。酸枣仁、龙骨等安神。柴胡为治疗肝郁气滞之要药,与白芍相配,为治疗少阳经之常用药对。牡丹皮清虚火。牡蛎与龙骨相伍重镇安神。323味中药中四气以温居多,五味以甘味、辛味为主,归经主归肝、肾两经,这些均与MPS肝肾亏虚、气血不足、阴阳失衡的病因病机相符。

根据关联规则获得关联性最强的核心药对是“女贞子-墨旱莲”“淫羊藿-仙茅”“知母-黄柏、淫羊藿”。墨旱莲和女贞子合方为二至丸,为滋补肾阴的著名方剂。研究显示二至丸具有增强免疫、抗骨质疏松、延缓衰老的作用[15]。在对MPS模型大鼠的实验研究中显示,二至丸能既可以改善性激素水平,又可以增加模型大鼠下丘脑单胺类神经递质含量,从而达到缓解围绝经期症状的作用[16]。相关实验研究还显示,女贞子和墨旱莲还可以有效调节雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成激素(LH)等激素水平,以及甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)脂代谢水平[17]。墨旱莲还可使小鼠海马脑区中相关代谢物恢复接近至正常水平,从而改善绝经后雌激素缺乏小鼠的学习记忆能力[18]。仙茅与淫羊藿组合为二仙汤的君药,《本草纲目》指出“仙茅性热,补三焦、命门之药也”,国医大师朱良春称淫羊藿“温而不燥,为燮理阴阴之佳品”[19],二者合用,为补肾阳之佳品。知母、黄柏清热泻火,滋阴润燥,可有效改善MPS阴虚燥热的症状。此三对关联性较强核心药物说明了补肾阴、肾阳、清虚热在治疗MPS中的普遍性。

采用组间联接的聚类分析方法共得到8类药物组合,具体分析药物组合：第一类为安神之药,牡蛎、龙骨重镇安神,浮小麦、合欢皮、首乌藤、酸枣仁、百合养阴安神;第二类为枸杞、菟丝子、山茱萸、山药、熟地黄补益肝肾,牡丹皮滋阴降火;第三类茯苓、白术、白芍、柴胡、当归为健脾养肝之药;第四类麦冬、五味子、生地黄为滋补肾阴之药;第五类知母、黄柏为清虚火之药,淫羊藿为补肾阳之药,《景岳全书·新方八阵·补略》中指出“阳中求阴”在补阴的同时适当加入补阳药可以增加补阴的效果;第六类女贞子、墨旱莲共补肾阳;第七类丹参、郁金共用可清心除烦;第八类为甘麦大枣汤中之药,治疗女子脏躁,与MPS患者易烦躁不安相符。

我们通过上述结果以药测证认为,MPS的中医病因病机主要包括肝肾亏虚、肝郁气滞、阴虚火旺、心神不安四个方面,病位主要在肾、肝、脾、心四脏,其中肝肾亏虚是核心环节。综合分析表明,临床上治疗MPS,药物选择以温性为主,多从肝、肾二经着手,药物归经中肝经频率高于肾经,表明在考虑肾虚为本的同时,疏肝、养肝、清肝等调肝之法要贯穿治疗的始终,充分说明了补益肝肾在治疗MPS中的重要性,同时也要兼顾随证配伍安神、行气、清热等药物,符合MPS本虚标实的病因病机。

综上所述,本研究采用数据挖掘的方法,得出中医药治疗MPS的常见药物、药对等,在一定程度上揭示了治疗MPS的用药规律。同时以药测证,揭示了MPS以虚为本、虚实夹杂的病因病机,治疗上应以肾为主,兼顾多脏,同时标本兼顾。本研究的局限在于研究纳入的文献不涉及人工绝经以及MPS单一症状患者,可能导致原始数据存在一定的局限性,后续仍需更加完善的数据挖掘方法,配合全面的药物数据来源,从而得出更加权威的结果。