基于《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南(第二版)》的口服抗凝药物临床综合评价

田冬冬,曹格溪,薛朝军,董占军,刘建平,赵志刚

(1.河北省人民医院药学部,石家庄 050051;2.北京中医药大学循证医学中心,北京 100029;3.首都医科大学附属北京天坛医院药学部,北京 100050)

抗凝治疗是血栓栓塞性疾病治疗的基石,长期抗凝治疗的患者优选口服抗凝药物(oral anticoagulants,OACs)。华法林是经典OACs,广泛用于预防心脏瓣膜置换术后血栓、房颤、深静脉血栓预防与治疗等,但由于起效缓慢、治疗窗窄、个体差异大、需要定期监测凝血指标、药物之间或药物食物之间(下称药物食物)相互作用多等多种原因,临床使用受到制约。非维生素K拮抗剂口服抗凝药物(non-vitamin-K-antagonist oral anticoagulants,NOACs)具有起效迅速、服药剂量相对固定、可预测的药动学和药效学、药物食物相互作用少等优点,越来越受到临床青睐。然而,NOACs上市时间相对较短,在临床实际使用中仍需谨慎。为科学评估OACs的临床价值,采用《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南(第二版)》[1]对OACs进行评价,以期为医疗机构药品遴选、临床用药方案决策提供参考。

1 资料与方法

1.1评价体系 《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南(第二版)》。

1.2纳入评价药物 目前国内上市的OACs有华法林钠片、达比加群酯胶囊、利伐沙班片、阿哌沙班片、艾多沙班片。有效性、安全性、药理作用、药动学均以药品通用名进行评价。药剂学与使用方法、药品有效期、贮藏条件、经济性、其他属性评价需依据具体药品品规信息,本次评价以每种药物的原研药品及一种同规格价格最低的(参考河北省网采平台价格)国产药品进行评价。药物品种见表1。

表1 纳入评价的OACs

1.3证据收集 包括药品说明书,权威机构5年内颁布的高质量指南,OACs有效性与安全性的系统评价、Meta分析、真实世界研究,河北省药品集中采购平台(http://111.63.208.5:18001/tps-local/trade/catalog-management),国家医保信息数据库(https://code.nhsa.gov.cn)、国家药品监督管理局药品审评中心(https://www.cde.org.cn)等权威信息查询平台。

1.4分析评价 以收集的证据为基础,对纳入评价的药物根据指南对评价准则赋予评分。由2名药师独立评价,当2人评价结果差异较大时(>3分),通过邀请相关领域专家(第3人)讨论确定。最终将评价结果转化用于医疗机构药品遴选、临床用药方案决策。

2 结果

2.1临床属性

2.1.1有效性 适应证:不同OACs在我国获批的适应证范围不同,见表2。NOACs是静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)和心房颤动(atrial fibrillation,AF)口服抗凝时首选药物,不同NOACs之间目前无首选、次选区别,评分均为5分。华法林是心脏瓣膜置换术后口服抗凝治疗的首选药物,此适应证评价华法林为5分。

表2 OACs的适应证

指南推荐:NOACs在指南中推荐级别不断提升,已成为国内外权威指南一致推荐的首选抗凝药物。而在NOACs不适用时,华法林仍是不可或缺的抗凝药物。OACs指南评分均为12分。见表3。

表3 OACs在指南中的推荐情况

临床疗效:根据《指南(第二版)》意见,选定OACs临床疗效评估的标准药物为华法林,主要疗效指标为全因死亡率,次要疗效指标为VTE复发、房颤卒中/系统栓塞。共纳入8项临床研究用于疗效评估,见表4。NOACs在预防VTE复发、降低全因死亡率方面与华法林相当[10-12]。NOACs在预防房颤卒中/系统栓塞方面优于华法林[13-15],显著降低患者缺血性卒中发生率、全因死亡率。不同NOACs之间的间接比较提示,与达比加群或利伐沙班比较,阿哌沙班和艾多沙班可能是亚洲患者更好、更平衡的选择[16-17]。综上,临床疗效评估结果为:阿哌沙班、艾多沙班>达比加群、利伐沙班>华法林。阿哌沙班和艾多沙班评分10分,达比加群和利伐沙班评分9.5分,华法林9分。

表4 OACs临床疗效与安全性

综上,在药品有效性评分中,阿哌沙班和艾多沙班获得27分,达比加群和利伐沙班合计得分26.5分,华法林得分26分。

2.1.2安全性 不良反应:出血是OACs最重要的不良反应,也是OACs之间安全性比较的重要指标。NOACs较华法林出血风险显著降低,尤其是减少大出血风险。华法林在INR为 2～3时严重出血的发生率为每年1.40%～3.40%,颅内出血的发生率为0.4%～0.8%[18]。NOACs显著出血发生率为1%～10%,大出血发生率为0.01%～0.1%。目前没有NOACs安全性之间头对头比较的研究,根据系统综述、网状Meta分析和真实世界研究的间接比较,在VTE安全性间接比较中,阿哌沙班>达比加群酯>艾多沙班>利伐沙班>华法林;非瓣膜房颤安全性间接比较中,阿哌沙班与艾多沙班>达比加群酯与利伐沙班>华法林;综合以上研究结果,最终安全性排序为阿哌沙班>艾多沙班>达比加群酯>利伐沙班>华法林[10-17],见表4。根据出血不良

反应的发生率,口服抗凝药物的中度不良反应评分为1～2分,重度不良反应为3～4分,再结合安全性间接安全性比较排序,最终安全性评分见表5。

表5 OACs不良反应评分

特殊人群:华法林不能用于妊娠患者和严重肝功能损伤患者,其他特殊人群均可使用。NOACs中仅利伐沙班获批儿童静脉血栓适应证[19]。所有NOACs均不推荐用于孕妇及哺乳期妇女。利伐沙班禁用于中度肝功能不全患者,其他NOACs禁用于重度肝功能不全患者。达比加群酯禁用于肌酐清除率<30 mL·min-1的患者,利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班禁用于肌酐清除率<15 mL·min-1的患者[8]。特殊人群评分见表6。

表6 OACs在特殊人群的评分

药物相互作用:华法林与很多药物存在药效学或药动学相互作用,联合使用时,应更频繁监测INR调整华法林剂量,减少出血或血栓风险[18,20]。NOACs与P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)和细胞色素P4503A4 (cytochrome P4503A4,CYP3A4 )的强效抑制剂或诱导剂存在显著药物相互作用,增加出血或血栓事件的发生概率,与强P-gp/CYP3A4诱导剂或抑制剂联用是禁忌[7,21]。OACs相互作用评分均为1分。

安全性其他评分:OACs可引起致命的不可逆的出血,在药品说明书中均有警示语,不良反应可逆性和警示语两项均不得分。华法林有致畸风险,NOACs无致畸致癌风险,此项华法林0分,NOACs均为1分。

综上所述,安全性最高评分为华法林14.2分,主要优势是特殊人群评分较高。其次是阿哌沙班13.5分,主要优势是出血风险低。再次是利伐沙班13.3分,得益于可以用于儿童患者。艾多沙班安全性评分13.1分,而达比加群酯安全性评分最低为12.2分。

2.2药学特性 药理作用机制:华法林通过抑制维生素K相关的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而发挥间接抗凝作用[20]。达比加群酯是Ⅱa因子抑制剂,口服后通过转化达比加群不可逆地抑制体内凝血酶发挥抗凝治疗作用。利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班是直接Ⅹa因子抑制剂,通过阻断Ⅹa因子活性位点,直接灭活血浆中游离态或结合态的Ⅹa因子发挥抗凝作用。与华法林间接起效的作用机制比较,NOACs不仅直接起效,还具有作用靶点专一、食物或药物的交叉反应少等优点。Ⅹa因子抑制剂比Ⅱa因子抑制剂在机制上更具有优势[22],见表7。综上所述,华法林疗效确切,作用机制明确,评分为4分。达比加群酯作用机制相对于华法林有优势,评分为4.5分。Ⅹa因子抑制剂在药理作用机制中最具优势,评分为5分。

表7 Xa因子与Ⅱ因子比较

药动学:OACs的药动学过程均明确;华法林药动学参数不完整,NOACs药动学参数均完整,见表8。因此,华法林评分3分,NOACs均为5分。

表8 OACs药动学参数

药剂学与使用方法:华法林剂量与抗凝疗效之间的关系受遗传和环境因素的影响,需要根据INR的监测来确定最佳剂量。而NOACs的给药剂量相对固定,见表9,且常规情况下无需进行监测,比华法林使用方便。达比加群酯胶囊服用时不可破开胶囊壳以防药物迅速释放,增加出血风险。利伐沙班15、20 mg要注意与食物同服提高生物利用度。药剂学与使用方法根据指南进行赋分,具体评分细则见表10。

表9 NOACs给药剂量

表10 OACs制剂成分、使用方法和贮藏条件评分

综上,药学特性评分中,进口艾多沙班片评分最高为27分,国产华法林评分最低为21分。其他药物药学特性评分见表11。

表11 OACs药学特性与经济性评分

2.3经济性 经济性最好的是国产华法林钠片,费用最高的是进口阿哌沙班片。其他药物经济性评分见表11。

2.4其他属性 根据《指南(第二版)》赋分准则对纳入评价的OACs予以评分。评分见表12。

表12 OACs其他属性评分

2.5综合评分 根据以上各项评分汇总,本次纳入评价的OACs评分均在70分以上,见表13。

表13 OACs综合评分

3 讨论

OACs是长期抗凝治疗患者的首选药物,目前国内已有5个品种众多生产厂家的OACs上市,通过《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南(第二版)》对口服抗凝药物进行评价,可为医疗机构在药品遴选和临床治疗选择时提供支持。根据各项评分结果,综合评分最高的是进口华法林钠片,说明华法林仍是OACs中平衡临床属性、药学特性、经济属性、其他属性后最具优势的口服抗凝药物。

量化评分的优势之一是利用不同评价准则组合下药物的得分排序,用于不同需求下的决策制定[23]。不同OACs在不同评价准则下优势不同。临床属性和药学特性是药品遴选评价的核心属性,当仅评估临床属性和药学特性时,评分最高的药品是艾多沙班片。仅需评估临床属性中的有效性时评分最高的药品是艾多沙班和阿哌沙班,在药学特性中最具优势的是进口艾多沙班,而临床属性中的安全性与经济属性总分最高的均是华法林,其他属性评分最高的是进口达比加阿群和利伐沙班。实际工作中可根据不同需求结合相应的量化评分实施决策。

本次评价具有一定局限性,仅纳入进口药品及一个同规格的国产药品。纳入药品不同,其药学特性中的药剂学、药品有效期、贮藏条件,经济属性及其他属性评分可能有变化,因此在参考本评价结果时需结合具体药品调整相应评分。另外,随着新的循证证据、药品说明书的修订、药品价格的变化,OACs的评分应动态调整。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。