2023美国心脏协会癌症治疗相关高血压科学声明解读

韩丽珠,尹琪楠,边原,吕子彦,黄雪飞,雷洋,陈岷

(四川省医学科学院·四川省人民医院/电子科技大学附属医院药学部·个体化药物治疗四川省重点实验室,成都 610072)

高血压在癌症患者中比一般人群更常见,从抗癌治疗开始并持续终身,可能导致癌症治疗中断,并且增加患心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)和死亡的风险[1]。癌症治疗相关高血压的管理主要依靠医生临床经验,目前尚无试验数据支持其特定药物或治疗目标[2]。美国心脏协会(American Heart Association,AHA)的科学声明对抗癌治疗相关高血压的发病机制和临床管理进行综述,笔者在本文将对这些内容进行解读,旨在为我国抗癌治疗相关高血压管理提供借鉴。

1 流行病学

癌症和CVD是全球发病和死亡的主要原因,其中高血压是CVD发展的重要危险因素。全球高血压患者数量持续上升,2019年成人高血压患者已达13亿例。在已知高血压患者中,近50%的患者血压控制不理想。癌症发病率同样呈上升趋势,据全球癌症观察站估计,从2020年的1 930万例新发癌症病例,到2040年将增加至2 800万例以上。高血压与癌症发病风险密切相关,尤其是高血压患者更容易患肾细胞癌。癌症患者和癌症幸存者的高血压患病率高于普通人群,高血压也是这些人群中最常见的共病,患病率高达38%。癌症合并高血压的高发以及癌症患者心血管风险增加,很可能是因为存在共同的危险因素和病理生理机制,包括吸烟、糖尿病、慢性肾病、缺乏运动、肥胖、氧化应激和炎症。此外,许多抗癌药物通过多种机制导致血压升高。

2 引起高血压的抗癌药物及其潜在机制

多种抗癌药物可导致高血压,潜在机制见图1。

CD47:分化簇47;PI3K:磷酸肌醇3-激酶;VEGF:血管内皮生长因子;VEGFR:血管内皮生长因子受体。

2.1血管内皮生长因子信号通路抑制剂(vascular endothelial growth factor signaling pathway inhibitors,VSPIs) VSPIs 通过抑制血管内皮生长因子(vascular endothe-lial growth factor,VEGF)或拮抗酪氨酸激酶受体发挥抗肿瘤作用。代表药物有贝伐珠单抗、索拉非尼、舒尼替尼、尼洛替尼、培唑帕尼、达沙替尼、瑞戈非尼、卡赞替尼、仑伐替尼、普纳替尼、阿昔替尼、替沃扎尼、凡德他尼、雷莫西尤单抗。主要用于肾细胞癌、肝细胞癌、甲状腺癌、胃肠道间质瘤。VSPIs的不良心血管影响中,高血压最常见,可导致患者血压持续急剧升高。VSPIs导致高血压的发病率为20%～90%,并随VSPIs效力和剂量而变化。一项纳入29 000例癌症患者的荟萃分析结果显示,VEGF酪氨酸激酶抑制剂组患者患高血压的相对风险比对照组高3.8倍[3]。VSPIs相关高血压停药可逆,因此被认为是治疗效果的预测因子。

2.2布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase,BTK)抑制剂 BTK抑制剂代表药物有伊布替尼、阿卡替尼,主要用于慢性淋巴细胞性白血病、套细胞淋巴癌。伊布替尼有不同程度的促高血压作用。一项纳入562例伊布替尼治疗项目研究显示,71%基线血压正常患者新发高血压,83%高血压患者高血压进一步恶化[4];荟萃分析显示,伊布替尼组患高血压的风险增加2.8倍[5]。BTK抑制剂相关高血压的机制尚不清楚,但热休克蛋白70信号通路的减少和磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)依赖性一氧化氮(nitric oxide,NO)生成的抑制可能具有重要作用。

2.3蛋白酶体抑制剂 蛋白酶体抑制剂如硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米,主要用于多发性骨髓瘤。均可导致心血管不良事件,尤其是卡非佐米。在ENDEAVOR试验(卡非佐米和地塞米松与硼替佐米和地塞米松治疗复发或难治性多发性骨髓瘤)中,卡非佐米组高血压发生率为32%,硼替佐米组为10%[6]。一项70例卡非佐米治疗多发性骨髓瘤患者研究中,33%患者出现不良心血管事件,其中91%患者高血压无法控制[7]。停药后高血压可逆转。蛋白酶体抑制剂通过增加活性氧的产生和抑制抗氧化途径介导氧化应激。通过与蛋白酶体的20S蛋白水解核心结合,抑制其催化活性,导致细胞内聚集蛋白的累积,从而对肿瘤细胞产生毒性。这也导致心血管不良影响,包括内皮功能障碍和NO生物利用降低。

2.4铂类化合物 铂类化合物(顺铂、卡铂、奥沙利铂)主要用于间皮瘤、睾丸癌、膀胱癌、妇科癌、结肠癌和肺癌。相关高血压常为迟发反应,可能发生于癌症治疗多年后。一项中位随访11年的睾丸癌幸存者研究中,顺铂治疗患者高血压发生率为53%,是对照组的2.3倍[8]。即使在药物暴露13年后,循环中也能检测到顺铂,这可能是慢性内皮损伤和功能障碍的原因。循环中铂浓度的增加与高血压风险的增加相关。顺铂在肾脏中积累可达到血清浓度的5倍,近端肾小管是顺铂诱导肾损伤的主要部位。顺铂肾毒性呈剂量依赖性,机制包括细胞线粒体损伤、氧化应激、细胞凋亡和NO生物利用度降低。

2.5烷化剂 烷化剂如白消安、异环磷酰胺和环磷酰胺,主要用于血液病和实体器官恶性肿瘤,是与高血压相关的经典化疗药物,常存在联用糖皮质激素的混淆因素。白消安可导致高达36%的成年和58%的儿童出现高血压[9],异环磷酰胺导致癌症儿童高血压患病率为15%[10]。接受环磷酰胺治疗的乳腺癌患者VEGF浓度降低与内皮功能障碍相关,可以部分解释环磷酰胺相关高血压。此外,直接的血管毒性和肾毒性可能促进血压升高。

2.6钙调神经磷酸酶抑制剂 钙调神经磷酸酶抑制剂如他克莫司和环孢素,主要用于干细胞移植后,导致患者高血压进展或血压控制不佳。在骨髓移植患者中,环孢素成为主要治疗药物后,高血压诊断率增加30%～60%[11]。钙调神经磷酸酶抑制剂可引起广泛的血管收缩、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、氧化应激、内皮素-1生成和交感神经系统活性增加,还抑制NO合成和NO介导的血管舒张。

2.7B型纤维肉瘤(fibrosarcoma B-type,BRAF)/丝裂原活化激酶激酶(mitogen-activated kinase kinase,MEK)抑制剂 BRAF/MEK抑制剂代表药物有维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼、曲美替尼、比美替尼、卡比替尼。常联合用于BRAF突变的黑色素瘤和结肠直肠癌。高血压是BRAF/MEK抑制剂最常见的心血管不良事件。荟萃分析显示,接受BRAF/MEK抑制剂联合治疗患者罹患高血压率为19.5%,仅接受BRAF抑制剂单药治疗的患者为14%[12]。BRAF/MEK抑制剂相关高血压可能是由于NO生物利用度降低,抑制BRAF和MEK,上调黑色素瘤细胞中分化簇47(cluster of differentiation 47,CD47)的表达,CD 47通过血栓反应蛋白-1抑制NO/cGMP信号通路,导致NO生物利用度降低,引起血管收缩和血压升高。

2.8雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制剂 哺乳动物mTOR抑制剂代表药物有依维莫司和西罗莫司,主要用于肾细胞癌、乳腺癌和胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine tumor,PNET)。依维莫司用于转移性肾细胞癌患者,高血压发生率为10%[13]。对肿瘤细胞的体外研究表明,mTOR抑制导致VEGF分泌减少。因此,mTOR的抑制可能具有类似于VSPIs的促高血压作用。依维莫司与VSPI仑伐替尼联用高血压发生率为41%,重度高血压发生率14%[13]。

2.9转染重排(rearranged during transfection,RET)激酶抑制剂 RET激酶抑制剂塞普替尼用于甲状腺癌,43%患者发生高血压,21%患者血压>160/100 mmHg[14]。在ARROW试验(高选择性RET激酶抑制剂普拉替尼治疗甲状腺癌、非小细胞肺癌和其他晚期实体肿瘤患者的1/2期研究)中,21%接受普拉替尼治疗的患者发生高血压[15]。RET激酶抑制剂促高血压作用的机制尚不清楚。

2.10聚ADP-核糖聚合酶抑制剂 聚ADP-核糖聚合酶抑制剂中仅尼拉帕利与促高血压作用相关。在NOVA(尼拉帕利对铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗)试验中,19%接受尼拉帕利治疗患者发生高血压,安慰剂组为5%[16]。在NORA试验(尼拉帕利与安慰剂用于铂敏感卵巢癌患者的维持治疗研究)中,尼拉帕利治疗组11%出现高血压,而安慰剂组仅1%[17]。当尼拉帕利联合VSPI贝伐珠单抗治疗卵巢癌时,56%患者发生高血压[17-18]。尼拉帕利诱发高血压的机制尚不清楚。

2.11内分泌治疗(抗雄激素/芳香化酶抑制剂) 促性腺激素释放激素激动剂直接抑制雄激素的生成和信号传导,与不良心血管影响相关,包括血脂水平升高、胰岛素敏感性降低和肥胖。雄激素合成抑制剂阿比特龙、亮丙瑞林和雄激素受体拮抗剂恩扎卢胺都与高血压有关。阿比特龙通过抑制细胞色素P450酶抑制睾酮的生成,从而导致盐皮质前体累积,具有促高血压作用。恩扎卢胺诱发高血压的机制尚不清楚。一项纳入8 660例前列腺癌患者的荟萃分析评估阿比特龙和恩扎卢胺的心血管毒性,高血压和重度高血压发生率与安慰药组分别为15%和4%,阿比特龙组分别为26%和7%,明显更高;与安慰药(分别4%和2%)比较,恩扎卢胺(分别为11%和5%)的结果相似[19]。

芳香化酶抑制剂包括非甾体类(阿那曲唑和来曲唑)和甾体类(依西美坦),与心血管风险之间的关系存在争议,一些研究发现其高血压风险及心血管相关死亡增加。给予阿那曲唑、来曲唑、依西美坦后高血压发生率分别为13%,8%和10%。

2.12用于癌症管理的辅助治疗 癌症的辅助治疗药物也可能导致不良的血压影响。皮质类固醇可以单独或在其他促高血压治疗中引起血压显著升高。外源性促红细胞生成素和非甾体抗炎药经常导致血压升高。

3 癌症治疗相关高血压的诊断与管理

高血压是癌症患者治疗期间和治疗后心脏毒性和心血管事件的一个主要危险因素。因此,确定诊断和治疗的阈值尤为重要。首先需要准确测量血压,测量前注意控制癌症患者疼痛和焦虑。条件允许的情况下初次血压升高时进行24 h动态血压监测。若需长期频繁测量血压,如开始VSPIs治疗或调整剂量期间,使用经校验的设备进行家庭血压监测。启动促高血压抗癌治疗前必须进行基线测量。

当前我国和主要的国际高血压临床实践指南对于高血压的定义为收缩压(systolic blood pressur,SBP)≥140 mmHg和(或)舒张压(diastolic blood pressure,DBP)≥90 mmHg[2-5],其中2018年 欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology,ESC)建议BP正常高值[SBP 130～139 mmHg和(或)DBP 85～89 mmHg]合并ASCVD风险>10%或确诊CVD、慢性肾衰竭或糖尿病,考虑进行药物治疗[4]。2017年美国心脏病学会(American College of Cardiology,ACC)/AHA 将高血压定义为SBP≥130 mmHg和(或)DBP≥80 mmHg[6]。癌症患者的高血压是一种特殊情况,血压高可能是暂时的,也可能是由于治疗引起的,但发病更突然,可能导致终末器官损伤和其他并发症。难以控制的高血压也可能导致癌症治疗无法进行。因此,国际心脏肿瘤学会(International Cardio-Oncology Society,IC-OS)建议癌症治疗相关高血压诊断阈值为血压>130/80 mmHg;血压>130/80 mmHg合并心血管疾病、蛋白尿肾病或糖尿病以及血压≥140/90 mmHg应启动降压治疗;血压>180/110 mmHg建议暂停或推迟与高血压相关的癌症治疗,直到BP<160/100 mmHg。紧急高血压反应定义为与急性高血压介导的器官损伤相关的极度血压升高,包括高血压脑病、可逆性后部脑病综合征、视乳头水肿、卒中、心肌梗死、急性失代偿性心衰、主动脉夹层和急性肾损伤,其处理同血压>180/110 mmHg,在权衡利弊恢复癌症治疗前,除控制血压外还需控制高血压并发症。过度高血压反应的患者,如SBP升高>20 mmHg和(或)平均动脉血压升高>15 mmHg,需要特别注意,可能血压急剧升高并出现临床后果[7]。

AOBP:门诊自动血压测量;ABPM:动态血压监测;ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂;ARB:血管紧张素受体拮抗剂;ASCVD:粥样硬化性心血管疾病;BP:血压。

4 总结与展望

癌症治疗相关高血压,尤其是由VSPIs和蛋白酶体抑制剂引起的高血压停药后可逆。癌症治疗之前、期间和之后血压控制都非常重要,鼓励进行家庭血压监测。未来癌症合并高血压的研究方向包括关于高血压和癌症常见危险因素,抗癌治疗期间和之后血压监测的最佳策略,以及癌症治疗相关高血压的诊断和管理。需要探讨癌症治疗相关高血压的分子机制,以便在优化癌症治疗的同时减少心血管毒性。