1 106例万古霉素血药浓度监测及影响因素分析*

潘坤明,李艳丽,徐辰祺,李然宜,许青 ,李晓宇

(复旦大学附属中山医院1.药剂科;2.肾脏内科,上海 200032)

万古霉素是一种三环糖肽类抗生素,首次获批于1958年,对多种革兰阳性菌有杀菌活性。万古霉素至今依然是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的首选药物[1]。万古霉素主要机制是直接作用于细胞壁,使其不能形成三维空间结构而发挥杀菌效果。临床用于成人及儿童患者的呼吸、血液、中枢神经系统,骨关节感染,心内膜炎,皮肤软组织感染以及在新生儿MRSA感染[2]。

为了保证万古霉素抗菌疗效的同时,尽可能避免耐药性和毒副作用的产生,2020年美国卫生系统药剂师学会、美国传染病学会、小儿传染病学会和传染病药剂师学会联合发布万古霉素治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)指南[3]及2020年中国药理学会发布的《中国万古霉素TDM指南(2020更新版)》[4]均建议对万古霉素进行TDM,保持万古霉素谷浓度不低于10 mg·L-1。目前普遍认可的临床万古霉素血药谷浓度范围为10～20 mg·L-1。

万古霉素的治疗窗窄,个体差异大[3-4]。为进一步了解我国患者万古霉素治疗浓度监测现状,笔者回顾统计我院近年来接受万古霉素治疗的患者,分析万古霉素临床应用特点、血药浓度监测及达标情况、影响浓度达标的因素、药物浓度与不良反应急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)的相关性等,为临床万古霉素的合理应用及TDM开展提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源 选取复旦大学附属中山医院2016年1月—2019年6月住院并接受万古霉素 TDM的患者。纳入标准:年龄≥18 岁;静脉应用万古霉素≥4次;测定至少1次谷浓度。排除标准:万古霉素非静脉应用,包括口服、腹透液给药等;慢性肾脏病肾衰竭期、正在进行血液透析、腹膜透析患者和临床资料记录不全者。本研究对万古霉素临床应用及TDM现状进行调查分析,已通过复旦大学附属中山医院医学伦理委员会批准(No.B2019-194R)。由于是回顾性研究且获取的临床数据是匿名的,无法联系患者本人,因此予以知情豁免。

1.2资料收集 收集患者住院期间的人口信息学资料,包括性别、年龄、身体质量指数(body mass index,BMI)等;万古霉素送检科室分布、入院第一诊断;合并基础疾病及病理生理状态,包括高血压、糖尿病、房颤、肾功能不全、肝功能不全等;万古霉素用药情况[注射用万古霉素共有国产、进口两个品种。品种1:希腊VIANEX S.A.(PLANT C);注册证号:H20140174。品种2:浙江医药股份有限公司新昌制药厂,批准文号:国药准字H20033366],包括用法用量、疗程、平均日剂量等;以及住院期间医疗支出负担。

1.3万古霉素治疗药物监测方法 万古霉素血药浓度由检验科统一测定。血清样本3 000 r·min-1(离心半径21.4 cm),离心10 min,取上清液用于万古霉素浓度测定。采用微粒子化学发光免疫分析法,仪器为:IMMULITE 1,000(德国西门子公司),线性范围:1～100 μg·mL-1,批间和批内变异度均<10%。

1.4血药浓度达标情况及因素分析 根据《中国万古霉素治疗药物监测指南(2020更新版)》的意见[4],分析患者血药浓度达标情况。并进一步将患者分为达标组(10～20 μg·mL-1)和未达标组(<10 μg·mL-1或>20 μg·mL-1)。若患者住院期间多次测定谷浓度,首次浓度不达标,通过剂量调整后浓度最终达标,则被分类为达标组。对人口学信息、合并基础疾病、病理生理状态、万古霉素用药情况等因素在单因素回归分析的基础上,进一步多因素Logistic回归分析,探索万古霉素浓度达标的影响因素。分析药物浓度达标情况与医疗支出的相关性。

1.5药物浓度与AKI发生情况相关性分析 评价患者万古霉素相关AKI的发生情况及与药物浓度的相关性。采用2012改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)关于 AKI 的定义:①48 h内血肌酐升高≥0.3 mg·dL-1(≥26.5 μmol·L-1) ;②7 d内血肌酐升高到≥基础值的1.5倍[5]。万古霉素相关AKI的定义是使用万古霉素期间或停药2 d内发生AKI[6-7]。统计不同药物浓度时万古霉素相关AKI的发生率,并进一步评价万古霉素相关AKI与药物浓度的相关性。

2 结果

2.1纳入患者基本情况 共纳入满足纳排标准患者1 106例,共监测万古霉素药物浓度2 647次。包括1 106例患者共监测谷浓度2 529次,92例(8.3%)患者监测峰浓度118次。514例患者接受万古霉素治疗期间仅测定谷浓度1次,592例患者用药期间测定药物谷浓度≥2次。纳入患者中,男782例(70.7%),女324例(29.3%),年龄中位数为60.0(IQR=20)岁。BMI中位数为22.9(IQR=4.8)kg·(m2)-1(表1)。

2.2万古霉素浓度监测科室分布及疾病情况 1 106例来自33个不同临床科室,以外科为主,共845例(76.4%)。所属科室数量排名前三分别为心脏外科(46.8%)、感染科(7.3%)和肝肿瘤外科(7.3%)。第一诊断共418种,数量排名前三为感染性心内膜炎(7.7%),主动脉夹层(6.6%)和发热待查(5.4%)。患者合并高血压、糖尿病、冠心病、瓣膜性心脏病、心功能不全、房颤、非转移性肿瘤和菌血症等疾病分别为23.4%、9.9%、11.4%、36.4%、11.0%、10%、20.2%和45.2%(表1)。患者住院期间合并肾功能不全、肝功能不全和接受机械通气等病理生理状态分别为3.3%,6.3% 和20.3%(表1)。

2.3万古霉素用药情况 入选患者中,818例(74.0%)接受进口原研药治疗,288例(26.0%)接受国产仿制药治疗(表1)。万古霉素疗程中位天数为10.8 d(IQR 9.0)。493例(44.6%)平均日剂量为常规日剂量,用药期间未调整用法用量,包括1 000 mg 124例(11.2%),1 500 mg 115例(10.4%) 和2 000 mg 254例(23.0%)。用法用量以1 g,q12h,0.5 g,q8h,1 g,qd,和0.5 g,q12h为主。

2.4万古霉素浓度达标影响因素分析 239例(21.6%)首次浓度监测为给药第4或第5剂前,符合指南推荐。54例(4.9%)首次浓度监测时间提前,813例(73.5%)首次浓度监测时间延迟。共389例(35.2%)首次浓度监测为给药第4、5、6次之前。518例(46.8%)药物浓度监测结果在10～20 μg·mL-1,达到目标浓度范围。24.5%患者药物浓度<10 μg·mL-1,28.6%患者药物浓度>20 μg·mL-1。

与浓度未达标者比较,达标组万古霉素疗程≤7 d比例更低,疗程>7～14 d和>14 d比例更高(P=0.003)。与浓度未达标者比较,浓度达标者使用常规日剂量比例更高(表1)。浓度未达标与达标的患者在人口学信息、合并基础疾病、万古霉素用药负担、经济负担等方面差异无统计学意义(表1)。多元Logistic回归分析结果显示,相比于用药疗程≤7 d,用药疗程>7～14 d及用药疗程>14 d均更可能达到目标浓度(表2)。与接受不是常规日剂量患者比较,接受常规日剂量患者更可能达到目标浓度,见表2。

表2 影响万古霉素谷浓度达标的因素的多元Logistic回归分析

2.5万古霉素浓度与AKI情况 287例用药期间发生AKI,万古霉素相关AKI发生率为25.9%。不同万古霉素药物浓度患者AKI发生率不同,见表3。

表3 不同万古霉素浓度组发生急性肾损伤的情况

单因素Logistic回归分析显示,万古霉素相关AKI发生风险与谷浓度显著相关。相比于<10 μg·mL-1,10～<15,15～20,>20 μg·mL-1时,AKI风险分别增加为1.37,1.85和3.45倍(表4)。此外,相比于10～20 μg·mL-1,>20 μg·mL-1时AKI发生风险增加2.18倍[P<001,95%CI(1.610,2.960)]。万古霉素谷浓度对AKI发生风险进行ROC曲线分析,结果显示谷浓度截断值为:16.0 μg·mL-1[AUC 0.645,P<0.001,95%CI(0.607,0.682)]。当万古霉素谷浓度>16.0 μg·mL-1时,AKI发生风险显著增加。

表4 万古霉素浓度与急性肾损伤发生风险单因素Logistic回归分析

3 讨论

本研究对1 106例患者万古霉素血药浓度监测结果进行统计分析,结果显示万古霉素TDM存在首次监测时间延迟、目标浓度达标率低等问题;进一步分析表明,较长的万古霉素疗程和用法用量(常规日剂量)与浓度达标显著相关。此外,研究显示万古霉素主要不良反应AKI与较高的药物浓度显著相关。该研究成果将为万古霉素合理用药和TDM开展提供参考。

本研究中8.3%患者多次测定万古霉素峰浓度。早期研究推荐:在监测万古霉素谷浓度的同时,监测峰浓度并维持在30～40 mg·L-1,以保证疗效和降低肾毒性[6],笔者推测这可能是临床医生开具万古霉素峰浓度监测的原因。随着后续不断更新的证据支持峰浓度与肾毒性无明显相关性,以及峰浓度时间点确定困难等因素,2009年美国卫生系统药师协会(American Society of Health-System Pharmacist,ASHP)发表的万古霉素TDM指南仅推荐监测谷浓度以代替24 h浓度-时间曲线下面积(24-hour area under the concentration-time curve,AUC24)[6]。2016年中国药理学会发布的万古霉素TDM指南同样仅推荐监测谷浓度,不监测峰浓度[8]。

美国ASHP万古霉素TDM指南(2009)推荐在第4次给药前首次测定药物谷浓度[6];中国药理学会万古霉素TDM指南推荐在给药后第3天首次测定万古霉素谷浓度[4,8]。该研究显示,仅21.6%患者在第4或5剂前测定,基本符合指南的推荐。研究显示中国万古霉素TDM 监测手段已较为成熟[9-10],但万古霉素TDM现状依然存在一些不足,包括监测率低,监测时机不准确,浓度达标率低等问题[11-13]。美国ASHP新版万古霉素TDM指南(2020)建议监测AUC24,这进一步提高万古霉素TDM专业和技术要求[3]。考虑到可行性等因素,中国药理学会更新的万古霉素TDM指南(2020)[4]推荐监测谷浓度或AUC24。目前我国万古霉素TDM的开展主要基于医生的经验。笔者认为基于我国万古霉素TDM现状,仍然需要大力宣传、推广万古霉素TDM的规范实施,更简便的谷浓度监测方案可能更符合中国国情。中国部分医疗机构开展药师主导的万古霉素用药管理模式以改善万古霉素TDM现状[13]。如肖桂荣等[14]研究表明基于“医-药-护-技”多学科协作的万古霉素治疗药物监测创新药学服务模式能够提高血药浓度达标率,降低不良反应风险。笔者前期开展Meta分析纳入全球34项研究19 298例患者,结果显示药师干预万古霉素治疗能够显著改善TDM的监测率和规范性,提高稳态浓度达标率[13]。药师是药物治疗管理专家,发挥药学专业技能优势,积极参与临床用药,可能有助于改善万古霉素临床合理用药。

万古霉素的主要不良反应为AKI,而高谷浓度是万古霉素相关AKI的危险因素[15-17]。该研究表明,不同药物浓度时AKI发生率不同,更高的药物浓度与更高的AKI发生率显著相关,这与既往研究结果一致[10-12,18]。谷浓度高于推荐浓度可能导致AKI发生风险增加至2倍以上。TDM是降低万古霉素AKI的有效措施[15],这进一步提示临床医务人员,及时、规范地监测万古霉素浓度并及时调整万古霉素用法用量具有重要意义。

成人患者万古霉素常规用法用量为1 g,q12h;500 mg,q6h;老年人、肾功能减退、症状较轻微的患者常规用法用量减量为500 mg,q12h;1 g,qd和500 mg,q8h;因此,万古霉素常规日剂量为1 000,1 500和2 000 mg[19]。本研究显示44.6%患者万古霉素日剂量为常规用法用量,并且在万古霉素治疗期间没有进行剂量调整。剩余55.4%患者不是常规用法用量,或在用药期间调整用法用量,包括减少/加大剂量、延长/缩短给药间隔、浓度过高时暂停用药1～2 d后恢复给药等方式。该项研究结果显示,常规的用法用量相比于需要调整剂量的复杂案例更容易达到目标浓度(OR=1.540,P=0.003)。在TDM中药师的作用之一就是个体化设计给药剂量,使血药浓度维持在目标浓度范围内[14],可能有助于改善药物浓度达标情况。

研究显示万古霉素疗程与浓度达标显著相关。相比于用药疗程≤7 d的患者,用药疗程>7 d的患者达标比例显著增加。笔者推测由于长疗程的药物治疗方案,其浓度监测和后续剂量调整的机会更多,有助于最终稳态浓度达到目标浓度。此外,长疗程患者最终方案将趋向于稳定,治疗方案的稳定也有助于更好的达到目标问题浓度。然而,万古霉素肾毒性机制与氧化应激有关,并存在剂量依赖性[20],因此长疗程的万古霉素疗程与潜在的更高的AKI风险相关,因此提醒医务人员需要综合管理。

综上所述,我国万古霉素TDM现在仍然存在监测时机延迟、目标浓度达标率低等不足。较高的万古霉素浓度与AKI显著相关,影响万古霉素浓度达标的因素主要包括用药疗程和用药方案的复杂性。