浅谈国内外医疗机构临床检测实验室自建项目的监管模式

赵庆亚 刘歆 上海市医疗器械化妆品审评核查中心 （上海 200020）

内容提要： 近年来，以二代测序、流式细胞及质谱技术为代表的实验室自建项目已在临床检测中得到普遍应用，并在罕见病的临床诊疗及肿瘤的精准治疗中发挥重要作用，但该模式涉及的医疗机构自制体外诊断试剂在现有监管法规层面处于模糊地带，安全性和有效性也存在一定风险。文章研究了国内外医疗机构自建项目的监管历史和现状，通过我国与美国、欧盟实验室自建项目的对比，从不同角度分析国内外相关监管制度沿革，以期在政策环境和可行性的基础上，为我国进一步完善医疗机构临床检测实验室自建项目的监管提供参考。

实验室自建项目（Laboratory Developed Test，LDT）包括实验室自建检测方法学和自行研制使用体外诊断试剂（以下简称自制试剂），多以分子和蛋白组学技术为基础。LDT目前的应用场景主要集中在两个方面：一是国际公认有7000余种罕见病，因涉及的患者人群数量少，诊断试剂临床研究周期长，商业化价值不高，难以获得商品化诊断试剂，需要实验室自建项目；二是伴随个体化医疗需求的日益增长，临床诊疗指南更新快，肿瘤靶向药物选择及疾病风险预测等所需的检测指标迭代迅速，加之高通量基因测序技术的出现，使得基因突变检测趋向多基因（数十到数百）转变，商品化试剂产品难以快速注册及上市，需要实验室自建项目。

目前，我国对LDT的概念及范围尚无明确的定义和界定，较为认可的定义为：由医疗机构临床检测实验室自行研发、制备验证的体外诊断检测项目，包括检测方法和试剂，使用范围仅为本实验室，且不得作为商品出售[1,2]。鉴于以上特点，医疗机构临床检测实验室发展和选择LDT最常见的原因是市场上没有诊断某些疾病的商品化试剂，不同于商品化的体外诊断试剂产品需要较长的注册周期（通常为3～5年），医疗机构自制试剂在通过立项、研发验证后即可申请进入临床应用，可以在第一时间解决临床问题。

我国于2016年启动“精准医疗计划”，旨在从疾病快速、准确的诊断、有效治疗、病情监测和控制疾病蔓延等全方面提升我国综合医疗水平。为配合精准医疗计划，进一步推动医疗器械产业高质量发展，贯彻落实将上海市打造为生物医药自主创新高地的决策部署，上海市已逐步推进医疗机构自建项目的临床研究应用，但其中医疗机构自制试剂存在法规适用性、预期用途、分类界定、试剂来源、产品实现质量控制、风险评价等均不明确的问题，给监管部门带来巨大挑战。本文拟从医疗机构自建项目的政策环境、现状、需求出发，结合国内外监管历史和现状，讨论并提出政策建议，以期进一步推动本市医疗机构自建项目的健康发展。

1.我国实验室自建项目的发展现状与面临的问题

早在2013年9月，由原国家卫生计生委医政管理局批准成立“国家卫生计生委个体化医学检测试点单位”，旨在运用基因检测技术进行药物效应的个体化差异分析及个体罹患特定疾病的风险评估，对于实验室自行开发和建立的个体化医学检测项目，需要实验室开展验证、先期试行及评价，即早期的LDT试点[3]。基因检测分析所涉及的仪器设备、试剂多数未取得医疗器械许可证，商品化试剂盒注册周期长，成本高昂，从临床需求来看，亟需开发实验室自建检测项目。据相关文献报道，上海市目前开展LDT的医疗机构中，主要以分子诊断、流式细胞和蛋白质谱技术为主，其中使用分子诊断技术最多，占73.55%，质谱技术次之，占20.65%，流式细胞技术占4.35%，其他技术占3.98%（部分检测项目同时涉及多项技术）。据统计，上海市医疗机构临床检测实验室开展自建检测项目数为302项，年检测量达到823135例[4]。目前，卫健委针对开展LDT的上海市临床检测实验室，在人员资质、实验室设置、项目准入、质量管理等方面已明确相关的要求，但对于医疗机构自制试剂研发、生产等过程还未有明确规范。

根据前期调研，现阶段基因检测分析所涉及的底物多为实验室自行设计，委托公司合成，建库测序等试剂也多为科研用试剂，非商品化试剂盒，检测项目并未纳入临床收费目录，部分罕见病项目较小众，检测成本高昂，仅靠临床科研经费无法满足临床需求。另一方面，我国医疗机构自制试剂所涉及的方法学、技术平台等较为广泛、检测仪器相对复杂、质控影响因素较多，且难以溯源到参考方法或参考物质等。与此同时，医疗机构自制试剂的开发、制备和放行是否有完善的质量控制，将直接影响检测结果的准确性和可重复性。随着自制试剂将在个体化医疗中发挥出日趋重要的作用，其方法学性能确认、临床有效性评价、质量控制就显得尤为重要，是否纳入医疗器械监管也成为焦点问题。

我国于2000年首次颁布实施医疗器械监管法规，即《医疗器械监督管理条例》（国务院第276号令，以下简称《条例》），在首次颁布的《条例》中有明确规定：医疗机构根据本单位的临床需要，可以研制医疗器械，在执业医师指导下在本单位使用[5]。然而在2014年和2017年先后修订的《条例》中均未见该部分内容。直到2021年最新版《条例》（国务院第739号令）中再次明确：对国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，符合条件的医疗机构根据本单位的临床需要，可自行研制，在执业医师指导下在本单位内使用[6]。

2021年4月，《中共中央国务院关于支持浦东新区高水平改革开放打造社会主义现代化建设引领区的意见》指出：允许有条件的医疗机构按照相关要求开展自行研制体外诊断试剂试点。国家卫健委和国家药品监督管理局已联合发文启动医疗机构自行研制使用体外诊断试剂试点工作，上海市药品监督管理局作为试点单位之一，已于2023年发布《上海市医疗机构自行研制使用体外诊断试剂试点实施方案》（以下简称试点方案），标志着医疗机构自行研制使用体外诊断试剂再次纳入医疗器械监管，本方案也从基本定位、产品范围、准入形式、临床使用、事后监管等方面规范了自制试剂在上海市医疗机构的使用，为解决自制试剂管理过程中的实际问题提供有力支撑。

2.美国实验室自建项目的发展与监管

美国实验室自建项目最早是由美国临床病理学会（American Society for Clinical Pathologists，ASCP）定义的，规定是由临床检测实验室自行研发、验证及使用的以诊断为目的的体外诊断检测项目，可使用自制或购买的试剂，但该项目仅在本实验室内部使用，不得作为商品出售[7,8]。这里与我国不同的是，美国对于试剂，并不限定于自行研制。

现阶段美国开展的LDT主要涉及4个方面，包括技术简单的项目、对新发传染病的筛查项目、对发病率极低疾病的筛查及诊断项目和使用新技术检测的项目[9]。从监管上大致可分为3类：①美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已获批或注册的试剂或检测系统，临床检测实验室进行修改后使用的；②未获批或注册的试剂和检测系统；③未进行性能验证的试剂或检测系统[10]。

起初美国临床检测实验室开展LDT，依据《临床实验室改进修正法案》（ClinicalLaboratoryImprovement Amendmentsof1988，CLIA'88），并不需要经过FDA批准，而是由联邦医疗保险和医疗补助服务中心（Federal Medical Insurance and Medical Service Center，CMS）进行监管，临床检测实验室取得CLIA'88认证即可合法开展LDT。随着科学技术的不断创新发展，LDT应用的技术平台愈加复杂，涉及的设备、系统、试剂、软件都显著增加了监管难度，FDA提出应重新思考LDTs的监管方式。经过多年的探索，FDA于2017年发布《实验室开发试剂讨论文件》（DiscussionPaper onLaboratoryDevelopedTests，以下简称《讨论文件》）[11]。《讨论文件》中，FDA承认尚未找到合适的监管途径可以兼顾创新发展与患者利益共存这一平衡问题。在《讨论文件》中还提到美国决定创建FDA与CMS共同监管、互补配合的监管体系，发挥联邦机构现有的技术优势，以期达到患者利益与创新的平衡。对于市场上已广泛开展的LDT，不再要求上市前审核、注册和登记等，甚至可以不符合现行FDA的监管要求。而是将监管重点放在新开展的LDT或发生重大变更的中高风险LDT，这并不包括低风险、罕见病诊疗相关、仅用于公共健康监测的LDT。

2023年6月，FDA发布《OncologyDrugProductsUsed withCertainInVitroDiagnosticTests:PilotProgram》，旨在解决目前肿瘤药物伴随诊断遇到的困局，将原本只能通过IVD CDx进行的伴随诊断应用正式扩展至LDT，可见美国的LDT应用正逐渐扩大影响力。

3.欧盟实验室自建项目发展与监管

实验室自建项目在欧盟的相关法规中的定义更为明确具体，通常指医疗机构自制自用试剂，仅从名称上就限制了LDT的管理和使用范围[12]。这点与我国的定义更为接近，且限定于自制试剂。欧盟于2017年颁布了《体外诊断医疗器械监管法规（EU）207/746》（InVitroDiagnosticMedicalDevices Regulation，IVDR），关于医疗机构自制自用试剂，IVDR明确给出了相关概念和使用范围：在医疗机构内制备和使用的试剂，除用于性能研究外，均纳入欧盟体外诊断医疗器械监管范围，即明确了医疗机构自制试剂纳入医疗器械范围内监管。同时IVDR还提出医疗机构自制自用试剂除必须保证的安全有效性外，应同时满足下列条件：①限制在申请机构内使用，不得出售给其他法人实体；②试剂的制备和使用必须在质量管理体系覆盖下进行；③实验室应满足ISO15189医学实验室——质量和能力的专用要求；④医疗机构能够证明尚无已获批的同等医疗器械可以满足临床需求；⑤医疗机构应按要求申报试剂的制备、变更、使用依据等相关信息；⑥医疗机构应公布包括但不限于以下内容：生产单位名称及地址、安全性符合声明和性能指标等内容；⑦对于划分为D类的试剂，医疗机构应提供其产品设计、预期用途、制备工艺及性能验证等相关文件，由主管部门判断器械是否满足安全和性能基本要求；⑧医疗机构还应保证试剂的制备均严格按照第⑦项的文件要求执行，同时通过临床效果评估，采取所有必要的纠正措施[13,14]。

此外，IVDR还限制了医疗机构自制试剂产品的生产规模，IVDR条款5第5段规定，允许医疗机构以非工业规模，制造、修改和使用LDT，以满足目标患者群体的特定需求。值得一提的是：欧盟IVDR的监管对象包含了开展体外诊断服务的实验室。

4.分析与讨论

从国内外对LDT的定义来看，无论是美国、欧盟，还是我国，其使用范围都是严格限定于医疗机构内部使用，而美国对于试剂的要求为可外购而非局限于自制。从前期调研中，作者也了解到按照我国现行的法规，医疗机构如果具备体外诊断试剂的生产制备能力，需要包括车间、人员、设备等投入，还需要建立符合要求的生产质量管理体系，故而允许委托有资质的生产商制备，倒也不失为一种解决方案。而欧盟限定为自制，同时对生产规模进行了一定的限制。

从国内外对LDT实施主体的监管及对医疗机构临床检测实验室的要求，我市颁布的试点方案与欧盟更为接近，对于人员、设备等均有严格且具体的要求，且针对医疗机构的研发能力及临床效果评估进行考察，这对于自制试剂性能的稳定性及安全有效性无疑是一种有效的保障。而美国在无特殊要求的情况下，实验室可自由选择CLIA、TJC或CAP认证。

从国内外LDT的监管方式来看，我国与欧盟均明确将LDT纳入医疗器械的监管范畴，明确了其监管地位，也为了更好地规范LDT产品的使用与监管打下基础。而美国FDA则采取与CMS共同监管、互补配合的监管体系，以期达到监管与创新的平衡。

总体上欧盟对LDT的分类，严格遵从风险判定，监管力度与产品风险相匹配，不论从法规颁布还是实施细则均能体现出严谨与规范。自制试剂的预期用途，使用范围、生产能力、质量体系、风险研判均纳入监管范围内，侧重于产品的安全性和有效性要求。相比欧盟，美国仅部分LDT需要上市前审核、注册和登记。甚至有两类LDT：仅用于司法鉴定的LDT和用于器官、组织、干细胞移植（不包含输血）检测的LDT（实验室限定为被CLIA认证的高复杂性组织相容性实验室），被给予了自由裁量权，不纳入医疗器械监管。从医疗器械的发展规律来看，监管环境过于宽松会提高医疗器械的风险，不利于患者利益的保障，但过于严苛可能会阻碍新技术的更替，不利于医疗器械的创新发展。纵观欧美LDT的发展，LDT的监管要求都趋向于多元化和规范化，如何寻求创新性与安全有效性的平衡，也是我国LDT监管面临的重点和难点。

LDT无论纳入医疗器械范围与否，都应遵循项目研发、临床检测前确认、临床检测后质量监管的流程，实时做好质量管理，以确保检测结果的准确性。医疗机构开展LDT项目时，首先应考虑是否有相适应的人员、场地、设备仪器、专业技术能力和相应的检测资质等，并遵循临床需求及是否有明确的临床意义。党的十八大以来，党中央、国务院坚持推进医疗器械“放管服”改革，为医疗器械产业精准赋能。美国现阶段为了平衡各方利益，旨在引入更多第三方机构参与LDT产品的上市前审核，公开LDT产品信息，增强与医学服务相关方的合作，这也从公正公开的角度给予了一定的启示，其监管重点均向创新和中高风险倾斜，这倒是与我国的“放管服”不谋而合。从监管角度来讲，随着医疗器械改革的深化，在坚持守底线保安全的同时，鼓励医疗器械创新是当务之急，创新医疗器械在临床的使用和推广也尤为重要。

综上所述，针对LDT的发展，一方面需要关注其方法学性能评估，如自制试剂的准确度、精密度、分析灵敏度、参考范围等性能参数，做好批间差控制，确保产品质量，另一方面还需要关注LDT的临床有效性评估，同步进行不良事件登记报告，加强日常监管[15]。基于对LDT产品日趋复杂化和监管风险不断增高的基本认知，我国将进一步明确LDT的定义、范围和法律地位，确立监管主体。与此同时，本市已积极组织协调各方探索科学合理的监管措施，整合多方资源，在风险控制的基础上，主动引导LDT行业的创新发展，以期达到鼓励创新与安全底线相平衡的监管模式。