贝伐珠单抗联合卡培他滨维持对晚期结肠癌患者预后的影响

胡丽霞, 汪 超

(安徽医科大学附属巢湖医院肿瘤内科, 安徽 巢湖 238000)

结肠癌发病率和死亡率在近年来呈上升趋势,死亡率高居第二。晚期结肠癌患者由于局部晚期或存在转移灶,治疗难度较大,预后较差,因此寻求有效且安全的治疗策略对于改善晚期结肠癌患者的生存和生活质量具有重要意义。近年来,靶向治疗作为一种新型抗肿瘤治疗手段,逐渐成为晚期结肠癌治疗的重要组成部分。贝伐珠单抗是一种人源化单克隆抗体,通过阻断肿瘤血管新生抑制肿瘤生长,贝伐珠单抗联合化疗方案作为晚期结肠癌一线治疗,可延长患者的总生存期和无病生存期。然而,长期使用贝伐珠单抗可能导致毒副反应累积,影响患者的生活质量和治疗依从性。为了延长晚期结肠癌患者生存期,提高生存质量,学者提出了维持治疗的概念,即是在一线治疗获益后,继续采用初始化疗方案中的某种药物,或是与初始化疗药物无交叉耐药的其他药物进行治疗,直至疾病进展[1]。卡培他滨是一种口服荧光嘧啶类抗肿瘤药物,作用于肿瘤细胞的DNA合成,具有较好的抗肿瘤活性,作为维持治疗用药,在缓解患者症状、延长生存时间方面显示出一定的优势。本研究旨在探讨贝伐珠单抗联合卡培他滨作为晚期结肠癌一线治疗后的维持治疗策略,评估其近远期疗效和安全性,报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：对2017年1月至2019年1月期间我院101例晚期结肠癌患者的病例资料进行回顾性分析,所有患者均接受5-氟尿嘧啶及卡培他滨为基础的贝伐珠单抗联合mFOLFOX6 或XELOX化疗一线化疗方案,其中42例一线化疗后接受卡培他滨单药维持治疗,纳入对照组,59例接受贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗,纳入观察组。纳入标准：年龄18～75岁;经病理确诊右半结肠癌,或KRAS或NRAS或BRAF突变的左半结肠癌;TNM分期为IV期;完成贝伐珠单抗联合mFOLFOX6/XELOX一线化疗方案,且一线化疗后经评估为稳定期(stable period,SD)或以上;预计生存期3个月以上;血常规、心肺肝肾功能评估符合化疗标准;有1个以上可测量病灶;临床、随访资料完整。排除标准：患有其他严重疾病,不耐受化疗者;未按计划完成治疗、随访者。两组一般临床资料差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 一般临床资料比较

1.2治疗方法：均予以贝伐珠单抗(生产企业：瑞士罗氏制药公司;规格：0.1 g;注册证号：S20100023)联合mFOLFOX6或XELOX一线化疗方案,贝伐珠单抗剂量为5mg/kg(联合mFOLFOX6)或7.5mg/kg(联合XELOX)。mFOLFOX6 8～12个周期或XELOX 6个周期后,经评估均为稳定期或以上。对照组52例患者一线化疗后接受卡培他滨单药维持治疗,卡培他滨(生产企业：上海罗氏;规格0.5 g;国药准字：H20073024)1250mg/m2次,2次/d(早晚餐后30min)口服,14d后休息7d为1周期。观察组予以贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗：贝伐珠单抗7.5mg/kg次静脉滴注;卡培他滨1250mg/m2次,2次/d(早晚餐后30min)口服,14d后休息7d为1周期。所有患者3周后复查,若病灶稳定或缩小则继续化疗,直至病情进展或毒副反应无法耐受(毒副反应在患者可耐受范围内,可通过药物或其他支持性干预来缓解症状,或适当调整药物剂量、延长给药间隔,若毒副反应无法耐受,则立即停止治疗)。

1.3观察指标：比较两组患者维持治疗时间、疾病控制时间,治疗前后Karnofsky功能状态评分(KPS)、美国东部肿瘤协作组体力状态评分(ZPS),血清肿瘤标志物[癌胚抗原(CEA)、唾液酸化盐藻戊糖(CA199)、胃癌抗原(CA724)]水平,毒副反应以及远期预后。①维持治疗时间和疾病控制时间：维持治疗时间是指患者接受维持治疗的总时长,疾病控制时间是指患者在治疗期间疾病保持稳定或不恶化的时间。②KPS评分：从患者体征、症状、生活自理能力等方面评估患者恢复状况,总分100分,分值越低则状态越差[2]。③ZPS评分：从患者体力、症状等方面对患者状态进行评分,总分5分,分值越高则体力越差。④肿瘤标志物：取空腹静脉血,离心分离血清,采用电化学发光免疫分析仪进行测定。⑤毒副反应：参照国际癌症研究所相关标准(NCI-CTC2.0)[3]。⑥远期预后：分别绘制两组患者的Kaplan-Meier生存曲线,总生存期是从患者接受维持治疗为起始时间,患者死亡(因任何原因)为终点时间进行计算,无病生存期是以患者接受维持治疗为起始时间,与疾病进展或死亡(以先发生的为准)为终点时间进行计算,在随访期间定期进行影像学检查,如CT、MRI等,评估临床症状,监测疾病进展。

1.4统计学方法：采用统计学软件SPSS 22.0进行数据分析,计数资料以n(%)表示,组间比较采用χ2检验,等级资料比较采用秩和检验;计量资料以均数±标准差表示,同组内治疗前后比较采用配对样本t检验,组间比较采用独立样本t检验;采用Kaplan-Meier生存分析,绘制两组患者的生存曲线,并采用Log-rank检验进行比较;以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1维持治疗时间和疾病控制时间比较：观察组维持治疗时间、疾病控制时间均大于对照组(P<0.05),见表2。

表2 维持治疗时间和疾病控制时间比较

2.2KPS、ZPS评分比较：两组治疗前KPS、ZPS评分差异均无统计学意义(P>0.05),两组KPS均较治疗前升高,ZPS均较治疗前降低,观察组变化幅度均大于对照组(P<0.05),见表3。

表3 KPS ZPS评分比较分)

2.3肿瘤标志物水平比较：两组治疗前CEA、CA199、CA724水平差异均无统计学意义(P>0.05),两组血清CEA、CA199、CA724水平均较治疗前降低,观察组变化幅度均大于对照组(P<0.05),见表4。

表4 血清肿瘤标志物水平比较

2.4毒副反应比较：两组均无治疗相关死亡,观察组均顺利完成治疗,不良反应主要包括手足综合征、粒细胞减少、胃肠道反应、肝功能损害、乏力、高血压,均以Ⅰ～Ⅱ级并发症为主,经对症治疗后均得以缓解,两组并发症发生情况差异无统计学意义(P>0.05),详见表5。

表5 毒副反应情况比较(n)

2.5远期预后比较：观察组中位生存时间、无病中位生存时间分别为30个月、27个月,对照组中位生存时间、无病中位生存时间分别为22个月、11个月,观察组总生存率高于对照组(χ2=7.690,P=0.006),见图1。

图1 两组生存曲线

3 讨 论

晚期结肠癌患者由于病情晚期或存在转移灶,治疗难度较大,预后较差。对于这些患者,主要采取个体化、综合治疗,以姑息化疗延长生存时间为主要治疗措施[4]。化疗的毒副作用不可避免,而长时间的化疗不仅造成毒副作用积累,还使药物敏感性下降,而中断治疗则会使疗效明显下降[5]。为了改善患者生活质量,维持治疗逐渐成为晚期结肠癌的治疗方向之一。本研究探讨了贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗的疗效和安全性,旨在为晚期结肠癌的个体化治疗提供新的思路。

本研究发现,采用贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗的观察组患者平均疾病控制时间为13.16个月,显著优于采用卡培他滨单药维持治疗的对照组平均疾病控制时间9.43个月。此外,观察组患者的KPS和ZPS评分较对照组改善更为显著,表明联合维持治疗方案可延长疾病控制时间,且患者的生活质量得到改善,与既往研究[6]结论一致。维持治疗是指在一段时间的高强度化疗达到最佳肿瘤控制效应后,停用治疗方案中毒性大的药物,穿插以低强度化疗,以延缓疾病进展,同时使患者保持良好的体力状态以耐受更多治疗,获得最大生存效益。理想的维持治疗是有效且耐受性良好的。卡培他滨是一种氟尿嘧啶前体口服药物,最终转化为氟尿嘧啶,其细胞毒性作用具有高选择性,对正常组织细胞相对低毒[7]。贝伐珠单抗通过抑制血管内皮生长因子,阻断肿瘤血管新生,从而抑制肿瘤生长[8]。此外,还可降低组织间隙压,增强肿瘤组织局部药物浓度,强化化疗药物的作用效果。贝伐珠单抗可作为维持治疗的理想药物,多项研究证实,一线化疗结束后继续应用贝伐珠单抗维持治疗可使患者获益[9]。

曾有研究将贝伐珠单抗与卡培他滨联合应用于大肠癌一线治疗后的维持治疗,患者的无进展生存期明显延长,且毒副作用无显著增加,证实了该治疗模式的合理性[10]。消化道肿瘤标志物CEA、CA199、CA724在结肠癌的诊断及疗效评价中具有重要参考价值,本研究发现,两组患者血清CEA、CA199、CA724均较治疗前降低,且观察组显著低于对照组,表明贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗可改善疗效。贝伐珠单抗无典型的化疗药物毒性作用,卡培他滨的毒性作用主要体现在手足综合征、皮肤色素沉着等方面,且多为Ⅰ～Ⅱ级,对生活状态影响较小。本研究中,两组不良反应主要包括手足综合征、粒细胞减少、胃肠道反应、肝功能损害、乏力,均以Ⅰ～Ⅱ级并发症为主,经对症治疗后均得以缓解,无患者因无法耐受而放弃治疗,且两组患者各毒副反应发生率差异无统计学意义,提示与卡培他滨单药维持治疗相比,贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗并不会增加毒副作用,证实了其安全性。根据本研究结果,两组在维持治疗后的生存获益存在显著差异,从生存指标来看,观察组总生存率高于对照组,证实贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗可使患者获得更好的疾病控制和生存获益。

综上所述,晚期结肠癌一线治疗至疾病控制后,采用贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗可改善疗效和远期生存情况,同时毒副作用轻微。本文受限于样本量,结果可能存在一定偏倚,未来尚需开展前瞻性随机对照研究以验证结论。