话“解热良药”布洛芬

2024-01-29王宇琪甘谣松孙晓春

云南化工 2024年1期

王宇琪，甘谣松，孙晓春

(云南师范大学化学化工学院，云南昆明 650550)

布洛芬是解热镇痛的良药，它的问世及推广经历了相当漫长的过程。了解布洛芬中蕴含的化学知识对于化学教育具有建设性意义。

1 布洛芬的发现历程

1923年，斯图尔特·亚当斯出生于英格兰北安普敦的一个小村庄里，他的父亲是一名铁路工人，家中还有四个兄弟姐妹，生活条件十分拮据。于是他16岁便辍学，并到当地一家名为Boots的药房里当学徒。在这家药房里，亚当斯发现了真正的兴趣所在：化学与药学。在公司的帮助下，他进入诺丁汉大学攻读药剂学，又顺利地进入利兹大学并获得药理学博士学位[1]。

毕业以后，亚当斯重返Boots，开始了对类风湿性关节炎止痛药的研究。在此之前，治疗类风湿关节炎和其他疼痛性关节炎的标准药物是阿司匹林和可的松，但这两种药物的副作用非常明显。因此，需要开发一种性能优于阿司匹林、毒性小于可的松的相关药物。

1958年，英国Steve Winder博士和他的同事发表了一篇重要的论文，表明他们对使用紫外线(UV)红斑技术来确定新化合物的抗炎活性的想法。这种方法与Boots公司使用的方法相似，而且他们用标准药物(如阿司匹林)也得到了类似的结果。

由于Boots的资源紧缺，所以新阿司匹林类药物研究的前六年是在极度恶劣的条件下进行的。在一份报告中，亚当斯提出，阿司匹林的镇痛作用完全可以用它的抗炎特性来解释。尽管这份报告有不完善之处，但却十分重要，因此在开发新的抗风湿药物方面获得了Boots的支持。而正是这次化学开发，促使了布洛芬的诞生。这份报告也成为了药物开发史上重要的里程碑。

亚当斯及其团队测试了200多种阿司匹林类似物，在豚鼠身上比较了它们对晒伤的抗炎作用后，发现了一组与除草剂有关的化合物。在接下来的几年中，他们开发出了四种化合物，并进入了临床试验阶段，但因为种种原因都失败了，亚当斯开始陷入无尽的沮丧与绝望中。在一次宿醉后，亚当斯服用了 600 mg 团队正在合成的对异丁基苯丙酸，意外发现效果惊人的好。这个发现令亚当斯欣喜若狂，他当即就和他的团队汇报成果，并很快通过了异丁基苯丙酸的临床试验。

1962年，Boots公司正式申请了“布洛芬”专利。1969年，布洛芬获得了上市许可。在20世纪70年代和80年代，用布洛芬缓解病痛和炎症的浪潮迅速席卷全球，并被科学界、医学界广泛接受。如今，全球各大公司开发了多种品牌来销售布洛芬的OTC和处方药。布洛芬的广泛商业开发和应用是对那些努力发展药理学和药物化学先驱的致敬。布洛芬的发明者亚当斯在其职业生涯的剩余时间里继续在Boots从事药物研发工作，并成为制药科学部门的负责人。1987年，他因开发布洛芬而被授予大英帝国勋章，2008年，他被诺丁汉大学授予荣誉博士学位。亚当斯的这种坚持不懈的精神正是布洛芬得以问世的原因。

2 布洛芬的化学知识

2.1 布洛芬的解热镇痛机理

布洛芬为白色结晶或粉末，英文名为Ibuprofen，化学名为2-(4-异丁基苯基丙酸)，又名为异丁洛芬、异丁苯丙酸，化学式为C13H18O2，相对分子质量为206.28，结构式如图1。

图1 布洛芬的结构式

布洛芬易溶于NaOH、Na2CO3、乙醇、丙酮、氯仿等，几乎不溶于水，熔点介于74.5～77.5 ℃ 之间，是一种解热镇痛的非甾体类抗炎药，具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿的作用。

布洛芬主要通过抑制外周神经环氧合酶-2的合成而减少前列腺素或炎症因子的产生，由此减轻组织充血、肿胀及降低神经痛觉的敏感性，进而达到镇痛、抗炎的效果。因此风湿性关节炎、类风湿性关节炎、关节炎、强直性脊椎炎和神经炎患者均可服用适量布洛芬来缓解疼痛。在解热方面，布洛芬主要通过作用于下丘脑的体温调节中枢，降低其异常兴奋型，调节神经来扩张皮肤血管，增加排汗量使皮肤散热；同时稳定白细胞内溶酶体膜，阻碍致热原的释放，达到降低体温的效果[2]。

2.2 布洛芬的合成方法

2.2.1 芳基重排法

芳基1，2-转位重排法是目前国内普遍采用的一种合成方法。它分为4步反应，以异丁苯为原料，与2-氯丙酰氯的傅克酰化反应，最后经一系列的催化、水解、酸化反应得到布洛芬。该合成方法每步收率高、安全性好、重排催化剂价廉易得，且无毒。反应方程式如图2。

图2 芳基重排法合成异丁苯丙酸

2.2.2 醇羰基化法

醇羰基化法是目前最先进的工艺路线，它以异丁苯为原料，经傅克酰化、催化加氧还原和催化羰基化制得布洛芬。Chaudhari等[3]报道了羰基化反应在卤离子源、质子酸、水和具有合适催化剂及有机溶剂存在下，与CO在2相或均相状态下反应，反应方程式如图3。

图3 醇羰基化法合成异丁苯丙酸

2.2.3 环氧丙烷重排法

由于醇羰基化法的催化剂价格昂贵、技术难度高，陈平等人[4]报道了一种新的布洛芬合成方法，即以四丁基溴化铵为相转移催化剂，30%过氧化氢为氧化剂，其收率近90%。反应方程式如图4。

图4 环氧丙烷重排法合成异丁苯丙酸

3 布洛芬的毒性、吸收及代谢研究

3.1 布洛芬的毒性研究

王爱平等[5]用布洛芬给大鼠灌胃，研究其毒性作用，结果表明，动物给药后明显食欲不振、精神萎靡、体重减轻。对死亡的动物进行尸检，发现呈典型的急性化脓性腹膜炎。布洛芬在相当于人拟用剂量19.2(384 mg/kg)倍时，引起实验大鼠死亡。

3.2 布洛芬在体内的吸收、代谢

布洛芬口服易吸收，与食物同服时吸收量不减，速度减慢；与含银和镁的抗酸药同服，不影响吸收。服药后1.2到 2.1 h 内血药浓度达峰值，一次给药后半衰期一般为1.8到 2 h。布洛芬在肝内代谢，60%到90%经尿液排出，24 h 内完全排出。其中，原形物约为1%，一部分随粪便排出。

4 布洛芬的主要剂型

目前国内外上市的布洛芬剂型有普通片、混悬剂、透皮制剂、栓剂、缓释片、胶囊乳膏、乳剂等。

1)片剂

布洛芬分散片遇水后迅速崩散、溶解，溶出度远高于普通片，能在胃部直接消化，被人体吸收迅速，生物利用度高，见效快，临床效果好。布洛芬口腔崩解片由于遇唾液即可在口腔内迅速崩解，特别适合于对吞咽传统药片有困难的老人和小孩，且可以增强药物在口腔黏膜和胃肠道黏膜的吸收，减小刺激和不良作用。

2)混悬剂

口服混悬液由于易于吞咽的优势，大大提高了儿童患者的用药依从性，其解热疗效类似于赖氨匹林注射液，但对患儿咽痛、头痛的镇痛疗效优于赖氨匹林注射液，能更大程度地缓解患儿的不适[6]。

3)透皮制剂

布洛芬由于经口服给药后会在胃肠道黏膜吸收，一部分人会出现肠胃刺激。透皮制剂可以精准抵达治疗部位，针对性强，能提高局部药物的浓度，降低非必要部位的不良反应，达到治疗目的。

4)栓剂

布洛芬栓剂是供腔道给药的固体状外用制剂剂型，可以避免被胃肠黏膜和肝脏代谢的首过效应。布洛芬通过直肠给药，直接通过直肠下静脉进入血液，能更好的起到解热镇痛的作用，且不会对胃肠道产生刺激。

5)缓释制剂

缓释制剂是布洛芬比较热门的制剂形式。缓释胶囊一般以嵌套结构为主，当外层的大胶囊被溶解后，内层小胶囊进一步溶解，缓慢释放药物，达到持续镇痛的效果。缓控释制剂的开发有效地提高了布洛芬的临床疗效，减轻对胃肠道不良作用。普通片剂的药效一般能够持续4至 6 h，而缓释胶囊则能够持续 12 h，因此每天只需要早晚各服用 1次，1次1粒即可。这对于患者来说减少了服药次数，使用起来更加方便。

5 几类人群要慎服布洛芬

1)孕期及哺乳期女性禁用布洛芬

女性在怀孕第3周至第3个月末要特别禁用布洛芬，这段时间属于“致畸高度敏感期”，药物会影响胎儿的发育。妊娠晚期的孕妇服用布洛芬还会引起难产或产程延长。哺乳期的女性服用布洛芬后，药物会通过乳汁被婴儿吸收，对婴儿造成不良影响。

2)肝肾功能异常及心功能不全、出血性疾病患者慎用布洛芬。

布洛芬有加重肾脏损伤可能性，严重者有导致肾小管、肾乳头坏死的风险。心功能不全的患者使用包括布洛芬在内的非甾体抗炎药会增加心力衰竭和死亡的风险。布洛芬可减少血小板聚集，使出血时间延长或加重出血倾向，加重溃疡引起胃出血、紫癜风险。

3)阿司匹林哮喘患者禁用布洛芬

布洛芬会诱发支气管痉挛，加重哮喘的发作。阿司匹林哮喘是由于患者对阿司匹林不耐受导致的哮喘，严重时可出现休克。患者一经诊断为阿司匹林哮喘，必须禁用NSAIDs药物。

总之，布洛芬是止痛良药，但并非万能神药，儿童、孕妇、老人、有相应基础病患者应当谨慎选择。

6 布洛芬vs对乙酰氨基酚

目前，家庭常备的解热镇痛药物还有对乙酰氨基酚。布洛芬主要通过抑制外周神经环氧合酶-2而抑制前列腺素的合成，对乙酰氨基酚则主要通过抑制中枢神经系统环氧合酶-3来抑制前列腺素的合成而发挥作用。二者的作用机制、作用效果、适用人群、不良反应等也存在着明显差别，见表1。

表1 布洛芬与对乙酰氨基酚的对比

总之，儿童、60岁以上老人、有多种基础病的患者应优先使用对乙酰氨基酚，需要长期用药的患者、关节炎患者则优先使用布洛芬。有解热镇痛需求的患者，应严格按照自身疾病特点及用药需求进行选药，避免发生危险。

7 布洛芬与化学教育

从2023年起，部分省市将以新课标为依据进行高考化学命题。新高考将考查必修课程和选择性必修课程，遵从相应的学业要求和学业质量水平。为了适应高考的改革，考生需要更新学习理念，强化学科思维，尤其是需要适应新高考带来的新概念和新考查方式。

《普通高中化学课程标准(2017年版)》中提到，有机化学基础模块设置了有机化合物的组成与结构、烃及其衍生物的性质与应用、生物大分子及合成高分子等3个主题，并各自设置了学业要求。如“有机化合物的组成和结构”中要求学生了解比较前沿的测定有机物分子结构的仪器和分析方法，“烃及其衍生物的性质与应用”中要求学生能够综合利用有机化学的知识完成有机物的推断、官能团的检验以及合成路线的设计等，这都要求学生要打破固有的复习方式，着眼于从生活中发现和学习化学知识。

2022年高考是“双减”政策出台后的首次高考，纵观高考化学试题有机部分的考查，发现涉及的领域十分广泛，其中与化学密切相关的医药知识有：22年全国乙卷第36题有机合成题中的左旋米那普伦是治疗成人重度抑郁症的药物之一，山东卷第19题中提及的特布他林是一种支气管扩张药物，浙江卷中第31题展示了药物氯氮平的合成路线等，它们都充分体现了化学知识在人体健康及医疗方面的重要作用。

7.1 布洛芬与化学教学

布洛芬属于含羧基的芳香烃的衍生物，对其结构式认知以及合成路线分析的相关知识在高中阶段位于选择性必修二的位置。学生在该阶段需要突破必修阶段的有机知识壁垒，不断建构有机化学学习的方法模型，学会分析有机合成路线的一般方法，并体会有机合成在提高人类生活质量、社会幸福指数的实际意义。

高考试题指向能力的考核，即学生不仅需要掌握知识，还需要具有一定的自主思维能力和分析解决实际问题的能力。这种化学学科素养能力一定是要在指向真实问题的情境中反映和培养出来的。这就要求教师在讲授该方面的知识时，充分发挥课程资源的最大优势，既可将其作为课堂导入的材料，贯穿课堂始终，也可在有关的练习题目中，渗透官能团保护意识、产物分离的方法、产率计算等综合知识，同时，考虑到合成路线中的优化和改进思想，提高原子利用率以提升经济效益等，强化学生的社会责任感和大局观，构建人类命运共同体意识。