降低急性胰腺炎的病死率：基于日本2021 版诊疗指南的探讨

李天洋 古维立

1 华南理工大学医学院（广东广州 510006）

2 华南理工大学附属第二医院，广州市第一人民医院普通外科（广东广州 510180）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是一种消化系统常见的良性急腹症，是指胰腺自身消化、胰酶损伤胰腺组织，导致腺体及远处器官和系统功能紊乱［1］，其中重症胰腺炎的病死率甚至高达10%～30%［2］。2021年日本腹部救急医学会、日本肝胆胰外科学会、日本胰脏学会及日本医学放射线学会联合发布了《急性胰腺炎诊疗指南2021（第5版）》［3］（以下简称2021版指南）。该指南报告，日本的AP总体病死率下降至2.6%，重症AP病死率下降至6.1%［4］。这主要得益于早期识别重症患者并及时处置，以及采取了“集束化管理措施”等一系列有效措施。

1 急性胰腺炎的诊断、严重程度评估及应对措施

1.1 AP的诊断标准

2021版指南继续沿用了日本2008年的AP诊断标准：（1）上腹部急性腹痛发作并有压痛；（2）血或尿胰酶（淀粉酶、脂肪酶）高于正常值；（3）影像学检查发现胰腺有AP的异常症状。满足上述三项，并排除其他胰腺疾病及急腹症，即可诊断为AP［3］。这和2013版亚特兰大分类［5］及2015年柳叶刀［6］的AP定义基本相同。

1.2 强调早期及动态观察增强CT的重要性

过去基于CT的AP严重性评估标准较为零碎［7-13］。2021版指南特别强调增强CT对早期识别重症AP患者的重要性，应尽早判断炎症浸润的范围、及时发现血管相关并发症的发生、鉴别局部积液的性质和进展。指南推荐应当在起病3 h内完成增强CT检查［3］，并强调应分别在入院时、24 h、24～48 h依据上述重症AP评分标准进行动态评估。2016年日本的AP调查显示有86%的患者能够在起病3 h内完成了增强CT检查［3］。

2021版指南中，强调AP严重程度的预后评分系统应由全身因素评分及增强CT评分两部分组成（表1、2）。基于这两种评分同时判定为重症的患者的病死率达到19.1%［3］，受试者操作特征的曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.86，具有良好的预测意义［4］。相关研究显示，该标准在入院时灵敏度为0.59，特异度为0.92，ROC AUC为0.76；在入院48 h灵敏度为0.78，特异度为0.90，ROC AUC为0.84。由于其入院时灵敏度低、特异度高，而48 h后灵敏度显著提高的特点，建议患者至少需要在入院时及48 h后再次动态评估严重程度。病情严重程度判定标准：（1）全身因素评分在3分以上；（2）增强CT评分2级以上，满足上述两项条件即为重症胰腺炎。

表1 AP严重程度预后评分系统-全身因素评分

表2 AP严重程度预后评分系统-增强CT评分

表3 胰腺炎的集束化管理动态评测表

值得注意的是，在起病初始即尽早利用增强CT动态预测患者病情严重程度的行为在我国［14］、美国［15］、法国［16］、德国［17］以及加拿大［2］等的诊疗指南或共识中均未获推荐。这些指南认为，在AP早期进行增强CT预测胰腺炎严重程度的准确度与临床表现评分类似，故不必进行增强CT；此外，这些指南并未指出其他在24 h内评估AP严重程度的可行方案［17］，且它们报道的重症AP病死率可高达20%～50%［17-18］。

综上所述，笔者认为2021版指南中，在起病48 h内动态评估增强CT的意义在于及时把握病情进展。通过表1、2、3的标准，一旦发现患者有向重症转变的倾向，可以及时进行预防性处理，以改善患者预后。一项研究肯定了CT评分系统对于准确预测AP预后的作用［19］。

1.3 早期病因诊断

2021版指南提出，病因诊断的目的是通过明确发病机制，决定治疗方案，以起到及早对因治疗、预防复发的作用［3］。酒精性、胆石性是目前最主要的两种AP病因［20-21］，而鉴别胆石性AP将决定了是否需要应用经内镜逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangio pancreatography，ERCP）及内镜下乳头括约肌切开术（endoscopic sphincteropapillotomy，EST）处理，因此是最优先的要点［3］。对此，指南指出，应用超声内镜检查术（endoscopic ultrasonography，EUS）对胆石具有高检出率（灵敏度97%，特异度98%，总体准确率98%）［22］，并发症发生率比诊断性ERCP要低（EUS 7.1%vsERCP 14.3%），而且可以应用于所有患者［23］，因此首选EUS进行病因诊断。

1.4 早期转诊的重要性

2021版指南指出，发病时根据严重程度判定标准判断是否为重症，在本设施无法应对重症病例的情况下，或因病程恶化或合并感染等原因在本设施出现难以应对的情况时，应及时转送至可应对的医疗机构［3］。同样，我国的指南［24］也指出，急诊医师应对AP患者在入院之初就运用多学科诊疗理念（multi-disciplinary team，MDT）会诊，如出现器官衰竭超过48 h或致命性多器官功能衰竭，需及时转入重症监护病房（intensive care unit，ICU）。

如同脑卒中纳入绿色通道管理，在缺血性卒中发病的最初5 h内即应用溶栓治疗，能极大改善患者的预后［25-26］。卒中绿色通道包括院前院内互联互通信息平台、院内信息系统支持、专业治疗团队的建立、相关辅助科室的协作，以及规范化的诊治流程［27］。同样，对于急性心肌梗死，现有专家共识亦推荐及早识别并评估病情后，在2 h内转运至相关诊疗中心，按照既定的流程进行进一步诊治［28］。因此，AP也应建立相似的绿色通道，便于重症患者识别后及时转运。这种手段在日本已经取得了一定成效［3］。

综上所述，笔者认为对于重症或有向重症发展倾向的AP患者，同样应当建立绿色通道，及时转运到具有上述资质的医疗中心进行抗凝等相关治疗，及早恢复患者胰脏血供，避免胰腺进一步坏死等进展。

2 急性重症胰腺炎的治疗要点

AP死亡风险增加的决定因素已明确为持续性器官衰竭和感染性胰腺坏死［29］。因此，设法避免以上两项因素是降低重症AP病死率、改善患者预后的关键［29］。我国及日本的2021版指南都认为AP需要系统性的综合治疗，并提出了以下措施。

2.1 多学科诊疗理念下的早期转诊

2021版中国急性胰腺炎诊治指南指出，MDT是一种新型诊疗模式，可以解决何时、何地、何人及何种技术来处理患者出现的问题［24］。MDT能够弥补以往对AP单科室诊疗的不足，能够充分发挥各科室的长处，制定最优治疗方案，提高疗效。应在患者入院时即运用MDT，及时对患者作全面的诊疗。要注意的是，若患者器官衰竭超过48 h，且出现致命性多器官功能衰竭，需及时转入ICU管理。

日本2021版指南认为，如果患者被判定为重症AP，就必须进行ICU管理，如果本机构没有ICU，应安排转送到有能力的机构［3］。另外，由于发病后3 d内可能会加重，仍需要动态地进行严重程度判定［3］。

2.2 早期恢复肠内营养

国际共识指南委员会在2012年已指出，禁食会导致肠黏膜屏障萎缩、菌群移位等事件［40］。2021版指南［3］指出，排除禁忌证（①高度的肠梗阻；②消化道梗阻；③消化道穿孔；④严重的腹泻；⑤难治性呕吐；⑥活动性消化道出血；⑦广泛性腹膜炎；⑧ 胰性胸腹水）后，在起病48 h内恢复肠内营养，可以维护肠黏膜屏障，减少相关并发症的发生，有助于提高生存率，当患者肠鸣音恢复时即可恢复经口进食［30］。在重症AP患者中，肠内营养对死亡、术后继发感染、全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）等事件的保护作用已被证实［41-42］。大量研究指出，应当在患者能够耐受的情况下尽早恢复肠内营养［43-44］。多项荟萃分析亦表明，在24～48 h内恢复肠内营养是安全、耐受性良好的，并且能减少患者的病死率、器官衰竭及感染相关并发症的发生率［45-48］，对轻度AP患者还能缩短住院时间（中位数=2.57，95%CI：0.41～4.72）［48］。

2.3 早期应用镇痛药

AP的疼痛剧烈而持久，会导致患者焦虑不安，产生胰岛素抵抗等不利因素，因此采取充分的镇痛是极为重要的［3］。2021版指南指出，AP确诊后应当立即使用可注射、见效快的对乙酰氨基酚等非阿片类镇痛药，后续若出现高度疼痛则同时口服阿片类镇痛药［31］。一项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究显示，早期使用镇痛药的患者能快速恢复进食（镇痛13.8 hvs不镇痛124.8 h）［32］；另一项RCT研究则比较了曲马多和两种非甾体抗炎药，指出不同类型镇痛药的效果在AP的疼痛管理中相近［33］，这符合2021版指南的原则：选用不良反应较小的镇痛药。

2.4 早期大量补液

由于AP初期伴有脱水和循环不全，2021版指南建议在AP的早期治疗实施积极的输液疗法［3］。但是，为了避免输液过量，特别是对老年人、心力衰竭或肾衰竭患者，需要实施目标导向性液体管理，指标包括尿素氮、中心静脉压、心率、血压、尿量等。

对于输液量，日本［3］、世界急诊外科年会［34］、美国［35-36］、我国［24］等指南有不同的见解。日本指南认为在入院24 h内应当输入4.8 L/d（200 mL/h）的液体，而我国指南则更为积极［5～10 mL/（kg·h）］，最初30～45 min可按20 mL/kg速度输液；一项大型观察性研究也认为在起病4 h内输入1 L以上的液体可以有效改善患者预后［37］。一致的是，输液量应该随患者的耐受程度及疾病状况，按目标导向性液体进行调整，在允许的情况下尽可能积极输液。首选的液体都是等渗晶体液，这可以降低输血、透析等的应用率［38-39］。多项研究认为，林格乳酸溶液可能更优于晶体液［40-42］，但指南中普遍认为证据不足，暂未纳入指导，有待可靠的研究补充证据。

2.5 避免预防性使用抗生素

2021版指南［3］指出：（1）对于轻症胰腺炎，不建议预防性使用抗生素；（2）对于重症AP或坏死性胰腺炎，预防性使用抗生素不能改善病死率和感染性并发症发生率；（3）胆石性胰腺炎并发胆管炎的情况等，不推荐预防性使用抗菌药物，而应在伴随感染时作为治疗药使用。我国2021年指南对此持相同意见［24］。

早在2008年便有报道，预防性使用抗生素在感染性坏死的发生率和病死率上没有优势［43］。目前的共识均认为不推荐预防性使用抗生素［21，34，44］。2022年的一项荟萃分析［45］也指出，对于重症AP的患者，预防组与不预防组的病死率和感染性胰腺或胰周坏死、并发感染、器官衰竭等事件的发生率均相近，因此不推荐预防性使用抗生素。一项RCT研究［46］显示，基于患者第0、4、7天及以后每周的降钙素原水平是否高于1.0 ng/mL，判断患者是否应当使用抗生素，其余均按照指南［44］在感染发生时给予抗生素，降钙素原指导组对比指南指导组的抗生素使用人数为［59例（45%）vs79例（63%）］，其危险差异为-15.6%（95%CI：−27.0% ～ −4.2%，P=0.007 1）；疗效的OD值为0.49（95%CI：0.29 ～ 0.83；P=0.007 7），即降钙素原对AP的抗生素使用有指导作用，有成为新指标的潜力，这与我国2021版指南一致。

2.6 早期恢复血供

有研究表明，胰周血管并发症与AP的严重程度、病死率相关，且死因多为器官衰竭［47-50］。急性坏死性胰腺炎可以导致内脏静脉血栓形成（splanchnic vein thrombosis，SVT），可累及脾静脉、门静脉及肠系膜上静脉［51］。SVT与AP的严重程度强相关（SVT病例在AP患者中占比：轻度0%，中重度24.6%，重度51.4%，P=0.001），而与高病死率具有一定联系［51］。另一项研究表明，坏死性胰腺炎血管受累率高于水肿性胰腺炎（坏死性43.2%vs水肿性11.9%，P＜0.001）［49］。而系统性抗凝能降低SVT的发生率［50，52］。因此，可以通过AP患者入院时的增强CT检查结果预测血管并发症，并及早应对。

2021版指南指出，重症AP的病死率从10.1%下降至6.1%，一项要点是早期恢复血供［3］。通过增强CT及早发现血管相关并发症，并尽快进行干预，尽早恢复胰腺血供，能够改善预后，且不会增加出血的风险［3，53］。一项前瞻性研究表明，对重症AP患者在入院时常规使用全身系统性抗凝治疗，能够使其全身器官衰竭发生率降低（抗凝 23.7%vs不抗凝35.5%，P=0.03）、病死率降低（抗凝16.0%vs不抗凝20.6%，P=0.04），而且出血发生率比较差异无统计学意义（抗凝14.8%vs不抗凝19.2%，P=0.40）［54］。另一项前瞻性研究则表明，胰腺坏死的部位与血管血栓形成的部位存在明显关联，有80%的血栓发生在胰腺周围组织水肿的部位［52］。然而，一项荟萃分析显示，目前仍未能认为常规的系统性抗凝对重症AP的病死率具有明确保护作用（抗凝7%vs不抗凝 6%，95%CI：−0.08～0.12，P=0.74，I2=0）［55］。综上所述，笔者认为对于血管闭塞、血栓形成风险高的患者，及时给予抗凝治疗对改善AP患者预后具有重要意义。

3 集束化管理措施与我国指南的比较

2021版指南指导下的低AP病死率达到世界领先水平，从新的角度指出了AP的诊疗方案——“集束化管理措施”，包括以下一系列AP诊疗的临床指标：（1）在确诊后的24 h内和 24 ～ 48 h的每个节点需反复评估；（2）对于重症AP，考虑在确诊后3 h内转送有条件的医疗机构；（3）确诊后3 h内结合病史、血液检查、影像学检查等鉴别胰腺炎的病因；（4）胆源性胰腺炎伴胆管炎，判断梗阻严重，如黄疸进行性加重，应尽早选择ERCP+EST处理；（5）对重症AP，推荐在初次治疗后3 h内进行增强CT检查，判断胰腺的影像改变及病灶范围，进行CT等级严重程度的评分；（6）对于AP，应在发病后48 h内进行足量补液和监测［目标：维持平均动脉压65 mmHg以上，尿量0.5 mL/（kg·h）以上］；（7）在AP治疗中，需要实施疼痛管理；（8）对轻症AP，不建议预防性使用抗生素；（9）对重症AP，如果没有禁忌证，确诊后 48 h内可开始小剂量的肠内营养支持（次选经胃营养）；（10）对感染性胰腺坏死的介入治疗，建议采取分次升阶梯的治疗。胆源性胰腺炎伴有胆囊结石，建议待胰腺炎消退后尽快实施胆囊切除术。其中，通过对胰周反复多点增强CT评估病情，建立如同卒中、心肌梗死的绿色通道管理措施，以及多管齐下的诊疗方案，是AP诊疗的新思路，也是减少病死率的要点［3］。

2021版指南［3］指出，遵守这些措施能有效降低重症AP患者的病死率。一项调查表明，能够实施8个以上项目的患者病死率为1.0%，未实施者的病死率为7.1%；7个以上项目的病死率为4.1%，未实施者的病死率为8.0%［56］。指南建议，应尽可能对每例AP患者适配“集束化管理措施”进行管理。

我国2021年指南［24］中提及，重症AP的病死率仍高达13%～35%，并且仍在使用Ranson标准等较为老旧的评估方案，这已经落后于现代医学的发展。我国指南认为，首次增强CT应在起病后72～96 h进行，其观察点是坏死范围，而非炎症浸润范围，应用改良的CT严重指数（modified CT severity index，MCTSI）进行评估（表4），必要时行MRI辅助诊断，此方法更重视胰腺本身的病变，对胰周早期的炎症改变并无特别的关注。然而，我国指南提出的基于MDT理念的综合管理方案亦有自己的优势，期望日后有更多有循记依据的研究验证。

表4 改良的CT严重指数（MCTSI）

4 小结与展望

2021版指南提出了降低AP、特别是重症AP病死率的行之有效的方案，其通过反复增强CT评估炎症浸润范围（而不是坏死的范围），进而判断严重程度及预后的方法更是当前国内乃至世界上尚未被重视的。因此，这值得被进一步审视及验证，需要进行多中心、大样本量的研究验证。在治疗措施方面，各国的指南和研究都逐渐倾向于系统性综合治疗，为此需要建立AP绿色通道与转诊机制，这在目前世界上只有日本已较大规模实施，并且取得了良好的成效。避免常规预防性使用抗生素、尽早恢复肠内营养的观点已经被越来越多的中心接受，这有利于改善患者的预后，减少再手术率。