扶正祛浊汤联合干扰素治疗宫颈HPV16、HPV18型感染*

王艳,傅金英,赵欣,王雪嫄,丁冰倩

1.河南中医药大学,河南 郑州 450046; 2.河南中医药大学第二附属医院/河南省中医院,河南 郑州 450002

人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)是一种高度嗜上皮性的双链环型DNA病毒,根据其致癌性、生物学特征及预后差异,可分为高危型和低危型。大量流行病学研究表明,90%以上的宫颈癌与HPV的发生有关,尤其是高危型人乳头瘤病毒(high risk human papilloma virus,HR-HPV)[1],致病能力显著高于低危型,更容易引起宫颈病变,增加宫颈癌发生以及治疗后复发的风险[2]。研究证实,HPV16、HPV18在高危型HPV感染中的分布范围最广,持续感染该病毒是导致宫颈癌及癌前病变的主要原因[3-4]。因此,加强对HPV16、HPV18型病毒感染的早期干预和治疗,在延缓或阻断病程进展方面具有重要作用。目前西医治疗尚缺乏权威的特异性药物。傅金英教授从中医角度出发,认为宫颈高危型HPV感染属于本虚标实证,其本是脾肾阳虚,标是湿蕴毒侵,宜扶正祛邪、补肾健脾、祛湿解毒。本研究通过观察扶正祛浊汤联合干扰素治疗脾肾阳虚证HPV16、HPV18型感染的疗效,以期为临床提供更优化的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020年10月至2022年8月就诊于河南省中医院妇产科门诊的76例脾肾阳虚证HPV16、HPV18型感染患者,采用随机数字表法分为治疗组和对照组,各38例。治疗组年龄25～49(35.89±6.52)岁;HPV病毒类型:HPV16型15例、HPV18型19例、混合型4例。对照组年龄25～50(36.50±6.32)岁;HPV病毒类型:HPV16型18例、HPV18型17例、混合型3例。两组一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究已通过河南省中医院伦理委员会批准(伦理号:HNSZYY-20200537)。

1.2 诊断标准参照《妇产科学》[5],采用人乳头瘤病毒核酸分型检测试剂盒(PCR+导流杂交法,潮州凯普生物化学有限公司)检测,HPV16和(或)HPV18阳性。辨证标准:参照《中医病证诊断疗效标准》[6]及《中医妇科学》[7],辨证分型属脾肾阳虚证,主症:(1)脘腹胀满;(2)腰膝酸软;(3)畏寒肢冷。次症:(1)带下量多;(2)带下色淡黄或脓黄或赤;(3)带下质稀薄或黏稠;(4)带下异味;(5)外阴瘙痒;(6)纳呆食少;(7)大便溏薄;(8)夜尿频多;(9)性欲减退;(10)乏力困倦。主症必备,次症具备2项及以上,结合舌脉即可辨证。

1.3 病例纳入标准(1)符合以上诊断标准及辨证标准者;(2)25～50岁有性生活史的女性;(3)治疗期间无生育要求且能严格采取避孕措施者;(4)就诊前3个月未予类似药物治疗者;(5)知情并愿意参加本研究,签署知情同意书,能按要求治疗并随访者。

1.4 病例排除标准(1)TCT提示未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞(ASCUS)及以上者;(2)阴道镜组织病理学结果提示低级别鳞状上皮内病变(LSIL)及以上者;(3)妊娠期、哺乳期女性;(4)对本研究使用药物过敏者;(5)合并全身慢性消耗性疾病,免疫系统疾病,严重心、肝、肾及造血系统等疾病及精神疾病患者。

1.5 治疗方法对照组:采用重组人干扰素α-2b阴道泡腾片(金舒喜,北京凯因科技股份有限公司,国药准字S20120019,规格:50万IU/片)治疗,晚上睡眠前按照说明书将干扰素推进阴道顶端,于月经干净3 d后开始纳药,隔日1次,每月10次,持续 20 d,经期停药,1个月经周期为1个疗程,共治疗3个疗程。

治疗组:在对照组的基础上加用扶正祛浊汤口服。药物组成:黄芪30 g,党参20 g,炒白术15 g,茯苓20 g,桑寄生20 g,巴戟天15 g,桂枝15 g,厚朴 10 g,陈皮12 g,白芷12 g,黄柏15 g,车前子30 g。由河南省中医院制剂室提供,于月经干净后开始服用,每次1袋,每日2次,早晚分服,连续服用21 d,经期停药,1个月经周期为1个疗程,共治疗3个疗程。

注意事项:两组共治疗3个疗程,治疗结束并停药3个月后,避开月经期复查HPV DNA。

1.6 观察指标

1.6.1 宫颈HPV转阴疗效比较治疗后两组患者HPV转阴情况。痊愈:全部转阴;有效:部分转阴;无效:未转阴甚至在原有基础上有新的亚型增加。

转阴率=(痊愈+有效)/n×100%

1.6.2 中医证候积分比较两组患者治疗前后中医证候积分的变化。参照《中医病证诊断疗效标准》[6]拟定脾肾阳虚证积分标准。按照“无”“轻度”“中度”“重度”主症分别计0分、2分、4分、6分,次症分别计0分、1分、2分、3分。痊愈:中医症状消失或基本消失,N≥95%;显效:中医症状明显改善,70%≤N<95%;有效:中医症状有所改善,30%≤N<70%;无效:中医症状无改善或甚至加重,N<30%。

中医疗效指数(N)=(治疗前证候积分-治疗后证候积分)/治疗前证候积分×100%

有效率=(痊愈+显效+有效)/n×100%

2 结果

2.1 两组患者宫颈HPV转阴率比较治疗后,治疗组宫颈HPV16、HPV18转阴率为76.32%,对照组为47.37%,两组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者宫颈HPV转阴率比较 例

2.2 两组患者中医证候积分比较治疗后,两组中医证候积分均较治疗前降低(P<0.01),治疗组降低幅度较对照组更为显著(P<0.01),见表2。

表2 两组患者中医证候积分比较 分)

2.3 两组患者中医证候疗效比较治疗后,治疗组的中医证候有效率为89.47%,对照组为47.37%,治疗组改善中医证候疗效较对照组更为显著(P<0.01),见表3。

表3 两组患者中医证候疗效比较 例

3 讨论

宫颈HPV感染是一种广泛流行的性传播疾病,通过分子生物学技术可将HPV分为200多个亚型,不同亚型的HPV致癌能力不尽相同[8]。一种或几种高危型HPV持续感染并侵袭女性宫颈转化区的化生细胞及鳞状上皮的基底细胞,可大大增加宫颈癌前病变和癌变的风险[9]。研究显示,全世界约75%的宫颈癌由HPV16、HPV18两种亚型引起[10],中国宫颈癌患者的HPV感染率为97.6%,其中HPV16和HPV18分别占59.5%和9.6%[11]。虽然大部分HPV可依靠自身免疫力清除,但对致病性高的HPV16、HPV18型感染,尤其是显示已与细胞整合的病毒,依靠自身免疫清除率较低,而且二者可随时间持续增加感染率[12],故尽早治疗HPV16、HPV18型感染,积极促使其转阴,对患者具有重要意义。临床上治疗该病最常用的抗病毒药物是干扰素,其作用机制是通过诱导细胞产生多种抗病毒蛋白,抑制病毒核酸的复制和转录,阻止病毒蛋白质的合成,减轻免疫紊乱而发挥疗效[13]。但是,研究发现该用药方法的见效速度较为缓慢,对病毒的抑制效果不能达到预期。中医治疗高危型HPV感染不仅注重清除局部病毒,更注重提高机体整体的免疫功能,以达标本兼治的效果。

傅金英教授认为,宫颈高危型HPV感染是整体虚、局部实的疾病,“正虚”与“邪实”贯穿疾病始终。已知脾肾为人体先后天之本,二者生理上存在“先天促后天,后天滋先天”的关系,病理上亦相互影响。若患者肾阳素虚,或恣情纵欲,房劳多产导致肾阳亏虚,不足以温助脾阳,则出现脾肾阳虚。若素体阳气不足,长期居住寒冷潮湿之地,或饮食不节、贪凉冷饮,久病损伤脾阳,日久累及肾脏,亦可导致脾阳、肾阳俱虚。继之任带二脉受损,津液不受固摄,下注于胞宫,则可形成有助于病毒生长和传播的内环境。此外,脾肾阳虚,阳不化阴,易致体内湿毒停滞不化,加之外感湿热之邪蕴结不解,相互交叉共同为患,则可持续感染女性下生殖道缠绵难祛,侵害阴道黏膜及宫颈上皮,发为宫颈高危型HPV感染,久之不愈,且易反复。因此,傅金英教授指出高危型HPV感染以脾肾阳虚为本,湿蕴毒侵为标,治疗时以扶正祛邪为主,给予患者自拟扶正祛浊汤联合干扰素治疗,获得良好效果。

本研究发现,治疗组宫颈HPV16、HPV18转阴率为76.32%,对照组为47.37%,治疗组转阴率优于对照组(P<0.05)。表明与单一干扰素相比,扶正祛浊汤联合治疗可显著促进HPV16、HPV18转阴,这得益于中药扶正祛浊汤通过提高机体免疫功能抗病毒,平衡并改善宫颈及阴道免疫微环境,扶正与驱邪并举,进而清除HPV。现代药理研究表明,党参、黄芪、炒白术等具有增强机体免疫功能和抗病毒的作用[14-16]。白芷、厚朴、桂枝等所含药物成分均可抑制Hela细胞增殖并使其发生凋亡,具有一定的抗肿瘤活性[17-19]。黄柏提取物能影响HPV核酸及病毒蛋白的合成,提升病毒的清除率,且具有抗炎抑菌作用,能有效平衡阴道内的菌群环境,促进阴道及宫颈对外来致病菌防御功能的恢复[20]。

本研究结果显示,两组均能降低中医证候积分,但治疗组显著低于对照组(P<0.01)。且治疗组中医证候疗效显著优于对照组(P<0.01)。这与扶正祛浊汤补肾健脾、祛湿解毒功能相关。宫颈高危型HPV感染的临床表现包括带下异常等局部症状和不同体质因素影响下的全身症状,单纯使用干扰素类抗病毒药物只能缓解患者的局部症状,对全身症状无显著改善。扶正祛浊汤从整体调节患者的脏腑功能状态及气血阴阳,方中黄芪补气健脾,使脾气旺盛则湿邪无以生;党参益脾养胃,健运中气,气机运转顺畅,则清浊升降有序;桑寄生、巴戟天温补肾阳、祛风除湿。上述4味可培补先后天之本,温助久病所伤之正气。炒白术、茯苓益气健脾、渗泄水湿,二者共用既可增加黄芪健运脾气之力,又能畅达湿邪。厚朴燥湿行气,桂枝甘温通阳,合用可温阳以行气、助化湿,给邪以出路,并可防苦寒之性攻伐太过损伤机体阳气。陈皮行气燥湿,健脾调中;车前子淡渗利湿;白芷燥湿止带;黄柏偏走下焦,清热泻火,燥湿解毒。总览扶正祛浊汤全方,共奏健脾温肾、除湿解毒之法,使脾土固而健运,肾气化而温煦,则湿浊得利,毒邪得清,无侵袭之所,所发诸症可相应而愈。

综上所述,扶正祛浊汤联合干扰素治疗脾肾阳虚证宫颈HPV16、HPV18型感染患者疗效显著,可提高机体的免疫功能,调节体质,显著改善患者临床症状,进而阻止或延缓病情进展,充分体现了中西医结合及内外同治的诊疗特色,具有较好的应用价值。