中西医结合治疗原发性胆汁性胆管炎-自身免疫性肝炎重叠综合征1例*

黄小桃 颜耿杰 苏会吉 陈炳东 卢昌林 刘志芳 刘美燕 梅梦如 龙富立,2△

1.广西中医药大学研究生院 (广西 南宁, 530200) 2.广西中医药大学第一附属医院

自身免疫性肝病(AILD)是指由自身免疫介导的肝脏炎症性病变,临床上将其分为3种类型:自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性胆管炎(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)。近年来的研究发现,兼具以上任意两种疾病特征的重叠综合征(OS)可归为AILD的范畴[1]。近年来原发性胆汁性胆管炎-自身免疫性肝炎重叠综合征(AIH-PBC OS)诊断率及发病率呈逐年增长趋势,但AIH-PBC OS目前尚无统一规范的诊断标准,根据目前的研究,仍然推荐联用熊去氧胆酸和糖皮质激素进行治疗[2]。现就我院2020年收治的1例患者拒绝糖皮质激素治疗下,运用中西医结合治疗的AIH-PBC OS病例进行回顾性分析。

1 临床资料

1.1 病例资料 杨某某,女,66岁,因“肝区隐痛伴乏力1年余”入院。患者自诉1年余前出现肝区隐痛,伴乏力,无身目黄染,无厌食油腻、无恶心呕吐、无恶寒发热等不适,曾至当地医院就诊,诊断为“肝硬化”(未见报告),予护肝降酶、中药辨证论治等治疗。患者为求进一步治疗,遂至我院门诊就诊,门诊拟“肝硬化?”收治入院,入院症见:肝区隐痛,乏力,双下肢肌肉酸痛,无厌食油腻、无恶心呕吐、无腹痛腹泻、无胸闷心悸,无头晕头痛,无恶寒发热等不适,纳寐尚可,二便调。既往有腰椎间盘突出、胆囊结石病史,余无特殊。

1.2 体格检查 生命体征正常,巩膜轻度黄染,全身皮肤黏膜无黄染、出血点、蜘蛛痣及皮疹,无肝掌。全身浅表淋巴结无肿大,双下肢无明显水肿。腹部正常,腹壁静脉不明显;肠鸣音正常,未闻及振水音及血管杂音;腹平软,右上腹压痛,无反跳痛,无液波震颤,全腹部未触及包块,肝脏肋下未触及,脾脏肋下未触及,墨菲征(-),肝颈静脉回流征(-);肝区叩击痛(+),双侧肾区叩击痛(-),移动性浊音(-)。

1.3 辅助检查 血常规:血红蛋白89 g/L、血小板计数119×109/L;电解质钙2.06 mmol/L;肝功能:总胆红素37.5 μmol/L、直接胆红素28.0 μmol/L 、白蛋白31.2 g/L、丙氨酸氨基转移酶93 U/L、天门冬氨酸氨基转移酶146 U/L、碱性磷酸酶536 U/L、谷氨酰转肽酶897 U/L、胆碱酯酶4 287 U/L、总胆汁酸40.9 μmol/L;G-6-PD活性20.4 U/L;肿瘤五项:糖类抗原19-9 102.95 U/ml;甲功三项:游离三碘甲状原氨酸2.7 pmo1/L;抗ENA抗体十二项:抗Sm抗体(+)、抗SS-A抗体()、抗Ro-52抗体()、抗SS-B抗体()、抗着丝点抗体();抗核抗体(+);尿常规、粪便常规、C反应蛋白、肾功能、血脂、淀粉酶、心肌酶、凝血功能、抗双链DNA抗体、抗肝吸虫抗体、糖化血红蛋白、乙型肝炎表面抗原测定、丙型肝炎抗体测定、人免疫缺陷病毒抗原抗体联合测定、梅毒螺旋体特异抗体测定未见明显异常。心电图:①窦性心律;②正常范围心电图。DR胸部正位片检查提示:①心肺膈未见异常;②胸椎侧弯。64排CT上腹部平扫+增强:①肝硬化,脾大,伴少量腹水,门脉高压;②胆囊结石;③左肾小结石或钙化灶。介入超声-腹部检查提示:肝内光点稍粗,分布不均。超声引导下肝脏穿刺活检术。肝穿刺病理(图1):(肝脏)穿刺组织2条,H染色和特殊染色(PAS、D-PAS、网染、Masson三色染色)镜下见肝小叶结构破坏,肝细胞局灶水变性,小灶区域见肝细胞内淤胆,部分肝细胞形成假腺样结构,小叶内见点状及灶状坏死,伴淋巴细胞浸润,个别区域见中央静脉周围坏死;汇管区扩大,较多淋巴细胞、个别浆细胞浸润,界板处可见碎屑样坏死,亦可见桥接坏死,小胆管广泛增生伴损伤,纤维组织明显增生分隔肝组织,假小叶形成,不除外自身免疫性肝炎的可能,请结合临床综合分析。免疫组化结果:CK8/18上皮细胞阳性,CK7、CK19胆管上皮细胞阳性,CD10毛细胆管阳性,CD34内皮细胞阳性,Ki67阳性率5%,HBsAg、HBcAg阴性。

图1 肝穿刺病理

1.4 诊治过程 结合患者的辅助检查结果及临床症状,考虑

为AIH-PBC OS,入院后予熊去氧胆酸胶囊促进胆汁排泄,甘草酸二铵肠溶胶囊护肝降酶,同时辨证中药内服、中医外治等处理,未使用激素治疗。出院时复查肝功能总胆红素38.6 μmol/L、直接胆红素31.0 μmol/L、白蛋白31.6 g/L、丙氨酸氨基转移酶93 U/L、天门冬氨酸氨基转移酶135 U/L、碱性磷酸酶519 U/L、谷氨酰转肽酶770 U/L、胆碱酯酶4 177 U/L、总胆汁酸16.5 μmol/L、腺苷脱氨酶25.90 U/L;凝血功能未见异常。患者出院时诉肝区隐痛较前好转,下肢肌肉酸痛明显减轻,右足背麻痛较前改善,无恶心呕吐,无反酸嗳气,无胸闷心悸,无腹胀腹泻等不适,纳寐可,二便调。

2 讨论

由于AIH-PBC OS患病率较低、缺乏权威诊断标准以及无大规模临床随机对照试验提供循证医学依据,目前依旧应用基于小样本临床试验的经验性治疗,但根据目前的研究,推荐联用熊去氧胆酸胶囊和糖皮质激素进行治疗[2]。AASLD和EASL建议熊去氧胆酸胶囊标准治疗量为每日13～15 mg/kg,如患者应答不佳可加大剂量至每日20 mg/kg。本例患者口服熊去氧胆酸胶囊500 mg/d(0.25 g po bid)促进胆汁排泄,同时联合甘草酸二铵肠溶胶囊450 mg/d(150 mg po tid)护肝降酶。研究表明,重叠综合征的患者,单纯应用UDCA不能应答时,通常需要糖皮质激素联合治疗[3]。对于糖皮质激素,建议泼尼松初始使用剂量为每日0.5 mg/kg。该患者及家属拒绝使用糖皮质激素治疗,因此UDCA联合中医药动态辨证论治便提供了更多的选择。

AIH的发病中医认为其与湿、热,瘀,虚有关。王艳丽等[4]、张红星等[5]研究表明中西医结合治疗能够减轻西药副作用,提高治疗效果和生存质量,延缓疾病进展,是临床治疗AIH的选择之一。中西医结合治疗PBC能改善患者的生存质量,提高 UDCA 的疗效。朱步坤等[3]的研究表明中西医结合治疗不仅能很好改善PBC的乏力、黄疸、瘙痒等症状,同时可以提高UDCA的应答率。中医学理论中无PBC病名,基于PBC的临床特征和疾病发展史,郝娟等[6]将其归属于“虚劳”“胁痛”“黄疸”“积聚”和“鼓胀”等范畴。张玮[7]提出PBC中医病因病机与“虚”“瘀”“郁”“湿”“毒”有关,病因病机是湿热、瘀血、肝郁、气滞、脾气虚、肝气虚、肝肾阴虚,中医证型以湿热蕴结证、肝郁脾虚证、瘀血阻络证、肝肾阴虚证多见。针对病机治疗,姚佳敏等[8]提出清热利湿法、活血通络法、理气化痰法、疏肝解郁法、补益法等治疗原则。

综上可见,AIH-PBC OS的中医病因病机主要为“瘀”“虚”“湿”,本例患者入院后予中医辨病为“积聚 聚证”,动态辨证论治后给予中药口服,中药内服方予动态辨证论治自拟方,每个中药处方均水煎450 ml,分三餐饭后温服:①患者服中药第1天(化湿为主),患者肝区隐痛,乏力,舌暗淡,舌体胖大,舌边有齿痕,苔厚腻,脉弦细滑,辨证为脾阳虚证,以温阳健脾、利肝化湿为法,方拟苓桂术甘汤合茵陈蒿汤加减。具体方药:桂枝、白术、茯苓、浙贝、丹参、鸡内金、虎杖、茵陈、淡豆豉各15 g,醋鳖甲、桑寄生、威灵仙各30 g,姜半夏、栀子各10 g,甘草6 g。方中茯苓健脾利湿,白术健脾燥湿,桂枝温阳助茯苓、白术化气健脾,丹参活血祛瘀,半夏燥湿化痰,浙贝、鳖甲软坚散结,炒鸡内金健脾益胃,茵陈、虎杖利湿退黄,栀子宣通郁热,淡豆豉宣泄除烦,患者年老肾气亏虚肢体不适,予桑寄生补肾强筋骨,威灵仙通经络,甘草调和诸药。②患者服中药第6天(导滞为主),患者肝区隐痛缓解,纳欠佳,小便调,大便难解,舌暗红,苔薄白,脉弦滑,辨证为食阻痰阻证,以理气化痰、导滞散结为法,方拟四君子汤加减。具体方药:醋鳖甲、桑寄生、广金钱草各30 g,姜半夏10 g,白术、茯苓、浙贝母、丹参、鸡内金、虎杖、茵陈、炒麦芽、干石斛、党参各15 g,甘草6 g。方中党参甘温,能补益脾胃之气,故为君药,臣以白术健脾燥湿,与党参相须,益气补脾之力更强,健脾益气,脾喜燥恶湿,故以茯苓健脾利湿,合白术互增健脾燥湿之使,甘草益气合中又能调和诸药,炒鸡内金、炒麦芽消食行气、健脾开胃,丹参活血祛瘀,半夏燥湿化痰,浙贝、鳖甲软坚散结,茵陈、虎杖、金钱草利湿退黄,石斛益胃生津,桑寄生补肾强筋骨。③患者服中药第10天(化瘀为主),患者肝区隐痛较前缓解,舌暗,苔薄白,脉弦涩,辨证为气滞血瘀证,以化瘀通络为法,方拟桂枝汤合桃红四物汤加减。具体方药:桂枝、炒芥子、川芎、当归、赤芍、地黄、茯苓、独活、白芍各15 g,醋鳖甲、威灵仙各30 g,姜半夏、大枣、生姜、红花、桃仁各10 g,甘草6 g。方中桂枝温阳,茯苓健脾利湿,白芍养阴柔肝,生姜、大枣助胃气,半夏燥湿化痰,桃仁、红花活血化瘀,生地养阴,当归补血活血,赤芍活血行气,白芥子化痰,鳖甲软坚,独活补肾强筋骨,威灵仙通经络,甘草调和诸药。患者出院时肝区偶有隐痛,精神可,舌暗,苔薄白,脉弦细,要求出院带中药继续院外服用。

幸鹭等[9]提出AILD中药上治疗分3处之特别:①轻用补肾之品,味少而量精,以达效为宜,常用女贞子、墨旱莲、菟丝子等清补肾阴肾阳之品,补肾而达滋水涵木之效;②重用培土之药,味多而量大,如白术、黄芪、党参等药物,“见肝之病,知肝传脾,当先实脾”,故在治疗时尤为重视培土;③喜用行气助运之剂,佐以枳壳、陈皮、广郁金、香附等药物,常补气有余,而运气不足,故常配以理气之药。第1、2方中桑寄生补肾强筋骨以滋肾养肝;聚证病在气分,重在调气,痰湿中阻,气滞邪留,第1方主方为苓桂术甘汤温补脾阳以达化湿,标本兼治。聚证主要病位在肝脾,肝主疏泄,司藏血,脾主运化,司统血,肝气不舒,脾失健运,第2方运用了党参、炒麦芽、石斛等健运脾胃的药,可达到已病防变的目的,体现了中医治未病的思想;第3方擅用川芎等行气药,《血证论》中:“运血者,即是气”。因此,气行则血行,疏泄肝气可使气血运行通常,不易壅滞形成腹内结块而发为积聚。本例在以疏肝理气、行气消聚、活血化瘀的总治疗原则下,兼以辨证论治添加了自身免疫性肝病中药治疗上的特别药物。

《素问》曰:“肝生筋”,肝血充足,筋力强健,运动灵活,则能耐受疲劳,老年人动作迟缓不便,容易疲劳,正是肝血、肝气衰少而不能养筋。因此,内服中药濡养筋脉,外用中医特色疗法养筋。该患者开展的中医外治项目有:①普通针刺及埋针治疗(腹部反应点、五脏腧、足三里、阳陵泉、合谷、太冲),足三里为胃经下合穴,同时“肚腹三里留”,针刺足三里可健脾通经活络,合谷、太冲开四关,两穴一升一降行气通滞,阳陵泉为八会穴之筋会,治疗一切经筋病变,针刺此穴可舒筋活络,7 d为1个疗程,治疗1个疗程。②穴位贴敷(肝俞、肾俞、中脘、期门、关元、阳陵泉)健脾益气,期门为中焦要穴,调节肝脾,阳陵泉为胆经合穴,疏利胆气,肝俞、肾俞为背腧穴能通畅五脏经气,关元为全身强壮要穴之一,能调节机体免疫力,中脘调理脾胃,5 d为1个疗程,治疗1个疗程。③患者下肢酸痛,予烫熨治疗(双下肢)通络止痛,7 d为1个疗程,治疗2个疗程。④雷火灸(阳陵泉、三阴交、涌泉),涌泉、三阴交为滋补肾阴之要穴,灸此两穴可滋水涵木,6 d为1个疗程,治疗2个疗程。

3 小结

目前此类患者治疗方案尚未统一,以经验治疗为主;中医界对PBC-AIH OS的病因病机无统一的认识,但大部分医家认为主要为“瘀”“虚”“湿”。诸医家对 PBC-AIH OS的治疗不拘一法,治疗有的主攻,可清热利湿、活血通络;有的主补,可滋补肝肾、健补脾胃;亦有攻补兼施,如健脾疏肝、补虚化瘀等,遵循“整体观念、辨证论治”的基本思想。本例重叠综合征患者使用中药内服、中医外治和甘草酸二铵胶囊联合熊去氧胆酸胶囊方案治疗,部分肝生物化学指标和临床症状显著改善,其次中药治疗安全性可靠,值得临床进一步推广。联合熊去氧胆酸胶囊和糖皮质激素治疗是否优于熊去氧胆酸胶囊联合中医药及护肝药物治疗仍需进一步大样本、多中心的研究验证,AIH-PBC OS的发生和发展是一个相对缓慢的过程,早期认识此类OS可延迟其进展,使用中西医结合治疗,减少并发症的发生,提高患者的生存质量,具有重要的临床意义。目前关于该病与其中西医结合治疗的报道很少见,今后需更多的研究进一步探讨。