非哺乳期乳腺炎临床特征及诊疗研究进展

宫文晔，洪陈彦，钟钰婷，郑一琼，李席如*

1解放军总医院第一医学中心普通外科，北京 100853；2南开大学医学院，天津 300071

非哺乳期乳腺炎(non-puerperal mastitis，NPM)是一组病因不明的乳房非特异性炎症疾病，又被称为慢性乳腺炎[1-3]，其病理类型多样，包括肉芽肿性小叶乳腺炎(granulomatous lobular mastitis，GLM)、导管周围乳腺炎(periductal mastitis，PDM)、乳晕下脓肿(Zuska病)及慢性硬化性淋巴细胞性乳腺炎等多种类型，以GLM 和PDM 最为常见。其中，GLM 又被称为肉芽肿性乳腺炎或特发性肉芽肿性乳腺炎等；PDM亦有多种描述性名称，如导管扩张症、浆细胞性乳腺炎、闭塞性乳腺炎、粉刺性乳腺炎等[2,4-7]。GLM与PDM的临床表现相似，且难以与乳腺癌及其他乳腺良性疾病鉴别，易发生误诊、误治。NPM病变往往迁延不愈、反复发作，部分患者最后被迫行乳房切除治疗。因此，了解NPM的临床特点和发病机制，对于有效治疗尤为重要。本文主要针对PDM和GLM的流行病学特征、发病机制、高危因素、临床表现、辅助检查、鉴别诊断及治疗方案等进行综述，并对两者的发病特点进行比较。

1 流行病学特征

NPM是一种具有种族差异性的乳腺疾病，中东国家(如土耳其、伊朗、沙特阿拉伯等)和亚洲国家(如中国、韩国、日本等)报道的病例居多[8-9]，西方国家的研究表明西班牙裔女性占比较高[10-12]，提示该病发病率与遗传、环境及社会经济等因素关系密切，其内在机制仍需进一步探索。近年来，随着医学科技与病理学技术的进步，GLM的检出率逐年攀升，受关注程度已远超PDM[1,13]。国外研究表明，NPM占所有乳腺良性疾病的3%[14]；国内尚无大规模多中心研究，二者发病率各中心报道有所不同，如Jiang 等[15]报道的118 例NPM 患者中，PDM 77 例，GLM 29 例，12 例GLM 伴PDM；而Bi 等[16]近十年诊断出604 例GLM，占乳腺良性疾病的15%，PDM 仅有24例。在发病年龄方面，GLM患者多见于停止哺乳后5年内的女性，平均年龄为32岁，而PDM患者发病年龄则较大[17-19]。

2 发病机制

2.1 免疫异常学说 GLM患者在临床表现上具有类似于自身免疫疾病的特征，大部分患者对类固醇及免疫抑制剂反应良好，部分患者伴有结节红斑、关节痛和巩膜炎等乳腺外表现，相关研究亦发现该类患者多种免疫细胞和细胞因子表达异常，如T 淋巴细胞、白细胞介素(IL)-17、IL-22 等[11,20-23]。GLM 多发生于母乳哺乳5 年内的妇女，乳糖蛋白外溢介导的自身免疫反应为该病提供一种病因学假设。在PDM 免疫机制的探索中，Liu 等[24]和Wang 等[25]证实，IL-6/JAK2/STAT3和PI3K-Akt-mTOR信号通路参与了PDM 的发生发展过程；Yu 等[26]利用PDM 患者病变组织及免疫缺陷小鼠成功构建PDM 动物模型，且建模成功率高达83.3%。上述基础研究提示免疫异常学说在PDM中具有一定作用，但相关临床研究有待开展。

2.2 细菌感染学说 GLM与棒状杆菌感染的相关性是当前的研究热点[1,27-28]。近期，Bi 等[16]首次利用新鲜标本进行病原微生物高通量基因检测，证实柯氏棒状杆菌是GLM的主要病原体，并检出其他相关病原体，如嗜油假单孢菌、人类疱疹病毒4 型、鲍曼不动菌等。PDM与厌氧菌、金黄色葡萄球菌、非结核分枝杆菌等病原感染相关[29-31]。1998 年，Dixon[29]从PDM患者乳晕旁肿块、脓肿及瘘管中分离和培养出厌氧菌；2001年许涛等[32]发现，PDM标本结核菌L 型感染率高达60.7%。尽管如此，仍有学者认为NPM是一种无菌性炎症，环境污染和取材不当易导致研究误差。此外，棒状杆菌亦可定植于正常乳房组织，其致病机制和致病能力尚未明确[33]。

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2.3 激素紊乱学说 高水平泌乳素与GLM发病有一定相关性，但具体机制尚不明确[12,34-35]。一种假设是高水平的催乳素使导管分泌增加，对导管上皮造成损害，抗原物质进入小叶间基质，从而引发自身免疫反应[34]。另一种假设认为，催乳素激活乳腺上皮细胞的炎症反应途径，使上皮细胞分泌促炎因子，促进脓肿和坏死形成。卵巢激素变化是NPM发病的另一机制。卵巢功能减退可引起乳管壁松弛，肌上皮细胞收缩功能减退，阻碍乳管内分泌物的排出，诱发导管周围炎性细胞浸润。多项研究发现，GLM患者中长期口服避孕药的比例较健康女性偏高，药物介导激素水平的变化可促进乳房腺泡分泌，从而参与该病的发展进程[10,17]。

2.4 细胞焦亡学说 细胞焦亡是多种感染性疾病的程序性细胞死亡方式。Zuo 等[36]利用显微电镜观察发现，GLM病变中乳腺上皮细胞丧失细胞器及完整核膜结构，并出现核固缩和凋亡微粒体，这意味着细胞焦亡在GLM病理进展中发挥作用。该研究还发现，与周围正常乳腺组织相比，GLM病变组织经典焦亡通路中caspase-1、GSDMD、IL-1β 和IL-18 水平明显增高，进一步验证了细胞焦亡的存在。针对细胞焦亡机制进行干预可阻止肉芽肿性病变进程[37]，如NLRP3 和caspase-1 是肺肉芽肿病变的重要触发因素，使用NLRP3途径抑制剂MCC950或抗IL-1β抗体可减少肺肉芽肿形成[38]。由此推测，MCC950、抗IL-1β或抗IL-18未来有望应用于GLM的治疗。

3 高危因素

特异性乳腺炎(如结核分枝杆菌、真菌、寄生虫感染等)、系统性自身免疫病(如多发性血管炎、类风湿关节炎、结节病)、乳腺异物(如硅胶、石蜡、PAAG 注射剂等)也可能出现乳腺无痛肿块及镜下肉芽肿的表现。因此，须结合病史、临床表现和病理学检查进行鉴别诊断[2,62]。例如，结核性乳腺炎患者多有结核病史及全身症状，Lacambra 等[63]的研究发现，结核性乳腺炎患者较GLM患者年轻，就诊时肿物较大，且结核性乳腺炎镜下可见更多的嗜酸性粒细胞。

单侧哺乳、哺乳时间长、乳头内陷、乳管狭窄或中断、创伤等因素被证实为NPM的危险因素，上述物理因素导致乳汁淤积或导管微创伤，从而激发了免疫反应。此外，α-1 抗胰蛋白酶缺乏、Nod2基因突变等内在因素增加了NPM的遗传易感性[17,41-43]。Oltean 等[43]发现，一直使用双乳喂养的GLM 患者比例明显低于单乳喂养者(51%vs.83%，P=0.0019)，单侧哺乳多与乳头内陷或先天畸形有关，这些因素本身也是阻碍乳汁排出的因素，而单侧哺乳加重了乳汁淤积。

超重/肥胖、糖尿病、精神压力等因素亦被纳入NPM 的发病研究中，赵梦等[44]进行NPM 危险因素分析发现，NPM 患者超重/肥胖的比例较对照组明显增高，但焦虑、抑郁在两组间没有明显差异。糖尿病与NPM 的关系首次由Rizzo 等[45]于2009 年在98例非哺乳期乳房脓肿患者的研究中发现，其中64%的患者具有糖尿病史。后续研究显示NPM患者糖尿病比例明显高于哺乳期乳腺炎患者[46]。但以上危险因素均来源于小样本临床研究，尚未经大样本研究证实。

4 临床表现

7.1.1 抗生素治疗 NPM患者在确诊之前通常经历过一定时间的抗生素治疗，这对于形成脓肿或溃疡的患者预防继发感染有一定作用，但经验性抗生素治疗的总体疗效不一，可能与使用抗生素的种类、剂量及持续时间密切相关[55,64]。GLM 患者对于广谱抗生素的有效应答率低于PDM患者，故初始经验性抗生素治疗对于GLM患者意义有限，须根据细菌检查及药敏试验结果进行用药调整。棒状杆菌阳性GLM患者通常疗程延长，复发风险增加，并对青霉素等水溶性抗生素耐药性较强[62]。相较于水溶性抗生素，亲脂性抗生素如强力霉素、克拉霉素和利福平等更易在病灶中达到足够的治疗浓度[65]。Steuer等[17]将强力霉素作为GLM 的一线药物，治疗后50%的患者症状完全缓解。

除了上述相似的临床表现外，PDM与GLM的部分发病特征也存在差异。PDM常从乳晕处起病，细菌或非结核分枝杆菌可引起脓肿反复发作，形成窦道，一般不会形成皮损或溃疡；GLM多从乳房外周发病，表现为多发脓肿，累及皮下和皮肤，易形成皮损或溃疡，据报道GLM患者还可有结节红斑、关节痛和巩膜炎等乳腺外表现[20,48-50]。相较PDM患者，GLM患者通常症状较重，病情迁延时间较长且更易复发。典型的临床表现可作为诊断的重要依据，但对于肿块型患者的诊断意义有限。

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5 辅助检查

5.1 影像学检查 乳腺超声最常见的表现为不规则低回声肿物[18]，可用于明确病变的特征以及脓肿/窦道的数量和范围[51]。PDM病灶位于乳晕后或乳晕周围，病灶中心区回声相对较强，边缘区回声较弱，为炎性机化所致，常伴有导管呈串珠样扩张。而GLM 多表现为散在囊状、管状的低回声或无回声区。区别于恶性肿瘤，NPM 血流阻力指数多<0.70、纵横径比值<1。除常规超声特征外，弹性超声技术及超声微血管成像技术也可帮助鉴别NPM与恶性肿瘤。其中，超声弹性应变比、弹性成像评分、声触诊组织成像、声触诊组织定量、阻力指数和搏动指数等定性或定量指标有助于区分良恶性病变[5,52]。

X 线检查的主要影像表现为局灶或整体的密度不对称，其次是肿块，部分患者X 线检查无阳性发现，敏感度和特异度较低[9,18]。MRI 检查敏感性高，NPM在乳腺MRI上多表现为不均匀增强或边缘增强肿块，也可表现为节段性或区域性非肿块强化。对于肿块边缘无强化的病变，Zhao 等[53]和Zhang 等[54]发现，提取分析表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)及非肿块强化等MRI影像学特征可用于鉴别诊断NPM 与乳腺癌，且对NPM 的亚型划分有一定意义。

将原淀粉和 OSA淀粉固定在导电胶上，用洗耳球吹去导电胶上多余的样品，使样品均匀分散；把样品放在镀膜台上喷金300 s，用扫描电子显微镜放大到适合的倍数察看，加速电压10.0 kV并拍摄具备代表性的淀粉颗粒形貌，每个试样选取多点进行观察拍照。

5.2 病理检查 NPM 的病理检查对于疾病的确诊、分型以及后续治疗不可或缺。空芯针穿刺活检是最常用的病理检查方法，其准确率高达94%～100%[18]。对于切开引流的NPM 患者可进行切取脓腔壁活检，肿块型患者可进行肿块切除活检，但Aghajanzadeh等[55]发现，43例接受手术活检的患者中，多达19例(44%)最终出现溃疡和(或)窦道，因此，对于肿块型NPM患者优先考虑空心针穿刺活检。PDM的病理表现为导管上皮鳞状化生和导管扩张，管腔内含有脱落上皮细胞、分泌物和泡沫细胞等物质。炎症后期导管壁增厚、纤维化变性，导管周围出现脂肪坏死和浆细胞浸润[56]。GLM的病灶多表现为以乳腺终末导管小叶为中心的非干酪性肉芽肿，肉芽肿包含上皮样组织细胞、朗格汉斯巨细胞和淋巴细胞等炎性细胞，中央常有微脓肿及脂质空泡，少数病例在小叶间或病变周围的间质内形成肉芽肿[15]。GLM病程后期可出现肉芽肿病灶间的融合，小叶结构消失并形成脓肿和组织坏死。

5.3 病原学及免疫检查 结合NPM 潜在的发病机制，炎性因子、风湿免疫因子、细菌检测等相关检查的应用被广泛探讨。Huang 等[22]发现，重症患者IL-6 和C 反应蛋白水平均明显高于轻、中度患者，两者可用于评估NPM的严重程度。对于风湿免疫因子在NPM患者中的应用目前仍存在争议，类风湿因子、抗核抗体或抗dsDNA 抗体等检测指标在各研究中的阳性率差异较大，未来仍需探索简便有效的临床指标辅助NPM的诊治。在细菌检测领域，随着近年来相关技术的迅速发展，棒状杆菌的检出率有所提高。如含Tween 80 的血琼脂培养基有助于促进柯氏棒状杆菌的生长，厚切片革兰氏染色可提高棒状杆菌的检出率[57]，且6 mm 厚切片较标准的4 mm 切片棒状杆菌检出率提高21%[28]。除了传统的生化方法，基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱、16S rRNA基因测序及纳米孔测序等新型检测技术均可提高棒状杆菌的检测效率[58-59]。

6 鉴别诊断

NPM与乳腺恶性肿瘤的鉴别有重要意义。两者的临床表现和影像学特征有所重叠，且部分乳腺癌伴肉芽肿反应，Oberman等[60]、Coyne等[61]发现，部分乳腺癌组织光镜下呈肉芽肿性病变，其形成可能与机体对肿瘤坏死物或肿瘤抗原的免疫反应有关。细菌性化脓性乳腺炎也称为急性哺乳期乳腺炎，该病临床特征和病理表现与NPM有所区别，多见于哺乳期