论基础研究与临床应用的关系

包倪荣,张英泽

0 引 言

加强基础研究水平,是科技自立自强的迫切要求,是建设世界科技强国的必由之路。应对国际科技竞争、实现高水平自立自强,推动构建新发展格局、实现高质量发展,迫切需要我们加强基础研究,从源头和底层解决关键技术问题。同样,医学和医院的发展也依赖于基础研究的进展,促进基础研究的进展及其临床应用已经成为21世纪医学领域的战略目标和重点。如何通过基础研究进而改善临床治疗效果,是医学界不断探讨的话题。

1 基础研究的内涵

所谓基础研究,是指以认识现象、发现和开拓新的知识领域为目的,通过实验分析或理论性研究对事物发展的规律进行分析,加深对客观事物的认识,解释现象的本质,揭示物质运动的规律,或者提出和验证各种设想、理论或定律。基础研究的研究结果通常以论文的形式在科学期刊上发表或学术会议上交流。通过基础研究的突破,往往可以实现科学技术突破性的进展,促使先进科学技术投入实际应用当中,可有效推动社会进步和发展。

2 基础研究转化为实际应用的经典案例

基础研究向实际应用转化往往会带来科技水平的飞跃、社会的进步和国家的发展。1942年12月,恩利克·费米启动了首台核反应堆,人类从此进入原子能时代[1]。1945年7月16日,杜鲁门总统上任初期,美国于拉斯维加斯成功引爆了世界上首颗原子弹;同年8月轰炸广岛、长崎,直接导致了日本的无条件投降[2]。美国通过将核裂变的基础研究转化为原子弹的实际应用,取得了巨大的科技与军事优势。时任美国总统罗斯福认为只要美国的科学技术、基础研究永远领先于世界就能够真正赢得永久的和平[3]。由此可见,加强基础研究对于促进科技发展,国家进步起到了至关重要的作用,是一个国家科技水平的核心所在。同时,基础研究向实际应用的转化往往会带来具有突破性的生产力的改进。

目前我国医疗领域在基础科研向临床实际应用转化方面还比较薄弱。1895 年 11 月 8 日,伦琴教授发现 X 射线。1896 年,德国西门子公司研制出第一只 X 射线球管,揭开了医学影像学的序幕[4]。但是目前我国医疗领域的关键精密设备,如重离子加速器、磁共振、CT等高端医疗装备大部分依旧严重依赖进口。近年来,民生科技领域的国产化替代取得了较大的进展,国产化CT等高端设备的出现大大降低了医院的采购成本,同时也促进了CT检查在基层医院的普及,为提高基层医院的诊疗水平,保障广大人民群众的医疗保健提供了有力支持。由此可见,促进基础科学的发展,并将其应用至具体的临床问题中,一方面可以提高国家科技水平,推动国产企业迈向全球价值更高的产业链;另外一方面,也可以显著促进人民生活健康水平的提高。我国应当进一步聚焦基础研究,加速成果转化,促进我国医疗事业提高独立自主水平、进一步保障民生福祉。同时,在骨科领域,将基础研究成果应用至临床实践之中也至关重要。

3 骨科学领域中基础研究改善临床效果的经典案例

3.1 生物力学基础研究解决单髁膝关节置换术(unicompartmental knee arthroplasty,UKA)后严重并发症UKA是一种治疗单侧间室膝骨关节炎的有效方法,较全膝关节置换术而言患者具有更大的活动范围,更好的本体感觉,更标准化的关节运动学,更优的长期生存率。早在1952年,英国的McKeever教授发明了该种手术,但该手术短期及中期随访报道显示仅70%～90%病例获得良好疗效[5]。同时当时使用的MacIntosh假体导致该术式有较为严重的并发症,如膝关节的劈裂和塌陷等, 1/3的患者随访时的临床评分较差,1/5的假体需要翻修,1/3的假体出现了至少2 mm的下沉,导致其大规模应用有较大困难[6]。2011年,台湾阳明大学生物力学教授郑诚功团队通过临床及生物力学研究证实,关节胫骨平台出现的劈裂和塌陷可能由于术者经验不足,截骨时垂直方向电锯过切导致截骨面转角处角度锐利,近乎直角导致的应力集中使得胫骨平台局部受力过大。通过使用钝角的假体进而巧妙地解决了这一棘手问题。

3.2基础解剖学研究发现骨薄弱区并提出髋臼骨折三柱分型髂骨、耻骨、坐骨三块骨头融合形成骨盆。骨骺负责增加骨长度;骨膜负责增加骨直径。人体各部位骨骺闭合时间不同。本团队据此继续深入基础研究,通过动物实验、临床回顾等方法确定骨薄弱区。三维重建图显示,骨骺闭合越晚的区域,愈合的部位就越薄弱,通过临床回顾、有限元分析将此理念验证于肱骨近端骨折,发现肱骨外科颈是由干骺端骺板闭合后形成的相对薄弱区,肱骨近端外科颈骨折线与骺板薄弱区几乎完全吻合。同时本团队发现髋臼骨折的骨折线走行与整个骺板发育的走行线有较强相关性,由此展开研究并提出髋臼骨折三柱分型,为临床诊疗提供较好的理论支持[7]。

3.3力学基础理论论证股骨Hoffa骨折猜想1869年,Busch (德国)首先报道了股骨远端单髁或者双髁后方的冠状位骨折,但并未进行系统研究。1888年,德国骨科医生Hoffa首次对其进行了系统研究,认为这是一种有规律的骨折,并命名为Hoffa骨折,此时距Busch首次报道这一骨折类型已过去19年[8]。早在1687年牛顿通过观察、思考与实验在《自然哲学的数学原理》中提到:相互作用的两物体之间作用力与反作用力总是大小相等,方向相反作用在同一直线上。这一力学基础理论对股骨Hoffa骨折做出了完美解释:即来自股骨侧的暴力与来自胫骨平台的支持力互为作用力和反作用力,最终导致了股骨Hoffa骨折。因此本团队猜测:若胫骨侧率先无法承受反作用力,那骨折便会出现在胫骨侧。本团队在2019年发现了一例胫骨平台冠状位纵行劈裂骨折,经系统深入研究发现,其骨折类型、受伤机制、好发人群,与股骨Hoffa骨折完全一致,印证了我们的猜想,因此暂将其命名为胫骨平台Hoffa骨折[9-11]。这为胫骨平台骨折的诊疗提供了新的理论支持。

3.4解剖学与几何学的基础研究实现股骨转子间骨折术后内固定的突破从20世纪50年代开始,股骨转子间骨折行手术治疗,需放置固定物固定,其内植物经不断迭代有髓外髓内和特殊设计共20余种,并发症虽有所减少,但仍维持在5%～12%。Gamma钉是早期内固定的典型代表。1980年在北美问世,1989年法国Grosse教授首先应用Gamma钉治疗粗隆间骨折。但其头钉粗大,且单枚螺钉抗旋转能力差,螺钉切割的发生率高,股骨远端骨折及断钉的并发症发生率高达12.5%。1997年,AO/ASIF在Gamma钉基础上增加一枚横钉,推出股骨近端髓内钉。通过主钉加长,避免应力过于集中,远端允许纵向滑。但是其仍无法解决固定后稳定性差的问题,固定术后发生螺钉退钉、切、松动失效的发生率高达8%。2003年,AO/ASIF对 PFN 改进,改螺纹为螺旋刀片推出股骨近端防旋内钉,增强了抗旋转及稳定支撑的作用,但是依旧没有从根本上解决问题,退打、内固定松动和继发性骨折屡有报道,发生率2.5%～8.0%[12-13]。

30多年中,骨科专业从业人员不断探索与研究,从Gamma钉的单钉,变成了AO组织DePuy公司的双钉,又变成螺旋刀片的股骨近端防旋内钉,这些研究只是在原来的基础上的改良与改进,并未从根本上解决问题。1838年,20岁的Ward在《人类骨科学》首先阐述股骨颈基底部有一个由张力和压力骨小梁交叉形成的天然三角区——Ward三角。当时,Ward三角并不为人所重视。直到1895年,X线的出现才让人们了解到了Ward三角的重要性;但并未将这一重要发现与临床应用的价值加以发掘。至2006年,即Ward三角发表170年后,本团队开始发掘Ward三角的意义,围绕三个核心问题进行了影像学、数学、机械力学、生物力学、临床应用等方面的研究[14]。本团队根据股骨近端的骨小梁架结构特点及张氏三角理论分析常用内固定物断裂原因,对其进行了巧妙改动——将近端双钉的横向平行固定改为三角支撑固定,符合Ward三角解剖、生物、生理、力学特性,特别是三角形最稳定这一几何学原理,达到完全仿生固定,实现了根本性突破[15]。

2015年,科学技术文献出版社出版《张英泽教授百项专利集》,介绍了三角支撑固定的结构和优势。系列产品获3项授权专利。传统的内固定器材易发生旋转、切割、退钉。固定早期提供稳固的支持,在愈合过程中提供持续的稳定固定。与传统内固定器材相比,三角支撑髓内固定在各个指标均有显著改善:主钉应力峰值减少11.9%,螺钉应力峰值23.2%,骨折接触区域应力峰值减少47.5%[16]。该技术现已应用于世界范围47个国家。由此可见,骨科领域基础研究的发展对于提高临床治疗效果具有关键作用。

综上所述,我们认为在临床医学领域中,应更多在基础研究下功夫,以基础研究为理论基础,将其应用至临床以获得临床治疗的更好疗效。今后,对于基础理论的开发应用,寻找其临床应用场景,进而改善临床治疗效果将是临床医学的工作重点和研究方向。