肝硬化患者营养状况相关指标的评估

韩嫒萍，高原，刘长虹

1.山东第一医科大学（山东省医学科学院）研究生部，山东 济南 250117；2.山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）消化病学，山东 济南 250013

营养不良常见于肝硬化患者，与肝硬化患者并发症的发生、生存预后密切相关。肝硬化患者因经口补充不足、营养消耗增加导致营养缺乏。同时，肝硬化患者因肝脏合成代谢能力失调，导致胆汁酸、游离脂肪酸等水平失常，而这些指标本身也可直接或间接调节患者营养代谢。营养状态的评估方式多种多样，包括体质量、营养不良营养筛查量表等。其中营养不良营养筛查量表评估方式主观性较强，而其他评估方式则会受到腹腔积液、水肿等因素影响。身体成分分析通过影像学指标来评价其营养状况，具有客观性强、可重复性高、受腹水等因素影响小等优点，能客观准确地评估患者营养状态，评价预后。

1 肝硬化患者相关生化指标与营养代谢

1.1 胆汁酸

胆汁酸可作为信号分子通过法尼醇受体（farnesoid X receptor, FXR）调控体内糖脂和能量代谢[1]。胆汁酸可以通过激活FXR 抑制胆固醇调节元件结合蛋白1 降低其合成脂质的能力[2]，激活的FXR 可以降低循环总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇浓度，并通过增加肝脏清道夫受体B 类1 型表达来促进粪便胆固醇排泄[3]。在进行肝活检的患者中，总胆汁酸与总胆固醇的比值在纤维化和肝硬化患者中显著升高，并与其分期明显相关[4]。

肝硬化患者常合并肠道菌群紊乱，肠道菌群可调节胆汁酸在肠道中的代谢，胆汁酸池大小与成分的改变是肝硬化代谢紊乱、肠道菌群失调的结果，同时它也促进了肝病的进展[5]。外源性胆汁酸的补充可以通过激活交感神经系统来减少体质量和脂肪量[6]。胆汁酸也可通过G 蛋白偶联胆汁酸受体5（takeda G protein-coupled receptor 5, TGR5）的表达来诱导肌肉减少症，主要表现为：肌肉力量和功能的降低、纤维类型的转变以及纤维直径和肌节蛋白水平的降低[7]。Abrigo J 等[8]学者也通过试验证实胆汁酸可通过TGR5 途径诱导骨骼肌萎缩。

1.2 超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）

肝硬化患者游离脂肪酸增多，体内游离脂肪酸的增多可以造成氧化应激。活性氧的产生是氧化应激的主要原因，它激活肝星状细胞破坏肝脏的正常结构并对肝功能产生负面影响，刺激肝细胞坏死和凋亡。氧化应激水平随着肝硬化疾病的进展而增加[9]。SOD 是重要的抗氧化酶，在氧自由基的防御中发挥重要作用。肝硬化患者SOD 等抗氧化酶的活性降低，其抑制肝脏脂质积累、抑制脂肪合成酶的作用减弱，从而导致肝脏脂肪变性、血中三酰甘油等水平升高。Perriotte-Olson C 等[10]研究发现，用SOD 处理的高脂喂养小鼠较对照组高脂喂养小鼠血浆中三酰甘油水平明显降低，肝脏脂肪变性程度减轻，脂肪合成酶表达减少。

1.3 视黄醇结合蛋白（retinol binding protein, RBP）

维生素A（vitamin A, VA）可以调节糖脂质代谢。VA 及其代谢产物通过过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR）γ 促进细胞内脂肪积累[11]。VA 的代谢产物维甲酸可通过激活PPARβ/δ 和视黄酸受体促进脂肪分解、增加葡萄糖摄取和胰岛素信号传导[12]；维甲酸X 受体的激活会导致脂肪生成和胰岛素敏感性的增强[13]。

RBP 是VA 的转运蛋白，主要由肝脏和脂肪分泌[14]。Chaves GV 等[15]学者的研究证实，肝硬化降低了肝脏合成RBP 的能力。血清中RBP4 水平与肝损伤程度相关[16]。肝硬化时肝脏合成能力低下，产生RBP4 减少，最终导致外周组织VA 缺乏，此时VA及RBP4 对于脂肪生成的作用减退，脂肪分解增强，肝硬化患者营养状况进一步恶化。

RBP4 的升高往往伴随肥胖的发生。维甲酸诱导蛋白6（stimulated by retinoic acid 6, STRA6）是VA转运体和细胞因子信号受体的二聚体跨膜蛋白，RBP4 与STRA6 结合可激活JAK2-STAT3 信号通路[16]，这一作用会促进肥胖的发生[17]。

1.4 同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）

一项动物实验研究证明高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia, HHcy）小鼠模型脂肪三酰甘油水解酶表达水平增高、激素敏感性三酰甘油脂肪酶活性提高，脂肪分解、游离脂肪酸释放增加[18]。Bhanji RA 等[19]研究者指出，肝硬化患者HHcy 患病率高，这与疾病严重程度、严重肝病患者存活率降低及腹水产生有关。

Hcy 可破坏二硫键改变蛋白质结构，这加剧了蛋白质错误折叠和蛋白质聚集，导致内质网应激[20]。细胞内氧化应激和内质网应激可引发溶脂反应[21]。缺氧是内质网应激的重要来源，在转录水平上Hcy 通过促进缺氧诱导因子1α 与内质网氧化还原蛋白-1α（endoplasmic reticulum oxidoreductase 1 alpha, Ero1α）启动子结合上调Ero1α 表达；Hcy 还可以通过增加谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽比率和降低内质网中的蛋白质二硫异构酶水平来异构激活Ero1α。Ero1α 活性的增加会产生过量过氧化氢，诱发内质网应激引发脂肪分解[22]。

HHcy 也与骨骼肌质量减少存在一定关系，但其相关机制仍不明[23]。Majumder A 等[24]认为HHcy介导的氧化和内质网应激反应可以通过JNK/c-Jun轴调节促炎细胞因子通过叉头转录因子通路激活泛素蛋白酶体系统，导致蛋白质合成减少、降解增加，最终导致肌肉丧失和功能受损。

1.5 铁蛋白

慢性肝脏疾病中经常观察到铁负荷，铁过载时常伴有铁蛋白的升高。有研究表明血清铁蛋白水平与肝脏脂肪积累呈正相关[25]。铁过载可以通过芬顿反应促进氧化应激、诱导活性氧生成，导致氧化损伤和细胞死亡，最终可导致肝纤维化、肝硬化甚至肝癌[26]。同时铁过载可能会促进脂肪组织中的胰岛素抵抗，这反过来又可能引发三酰甘油的脂解[27]。铁还可以通过叉头转录因子1 负调控脂联素[28]，脂联素是一种胰岛素增敏剂，可以改善胰岛素抵抗，当铁过载时脂联素促进胰岛素抵抗发生，最终可导致脂肪分解。

1.6 C 反应蛋白/白蛋白比率（C-reactive protein/albumin ratio, CAR）、中性粒细胞/淋巴细胞比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）

全身性炎症经常发生在晚期肝硬化患者中，并与预后显著相关[29]。促炎细胞因子在脂肪组织中升高，刺激各种炎症信号通路加速胰岛素抵抗，最终抑制了脂肪细胞作为能量库的关键功能，导致脂解增加，推动肝脏、肌肉和心脏等其他器官的异位脂肪积累[30]。

临床工作中常采用CRP、中性粒细胞等反映身体炎症水平。研究发现CAR、NLR 具有更好的准确性及灵敏性，能更好反映机体免疫状态，是判断肝硬化感染预后的有效标志物[31]。研究显示超敏CRP 与最大脂解率呈正相关[32]，肝硬化患者中内脏脂肪与皮下脂肪面积比率值升高与NLR 升高显著相关[33]。

1.7 谷氨酰胺

谷氨酰胺由谷氨酸和氨合成，其主要在骨骼肌、肝脏、肺和脂肪组织中合成。肝硬化患者由于消耗增加、营养摄入不足等原因，往往伴有肌肉、脂肪组织消耗，合成谷氨酰胺的能力下降。此外由于肝脏慢性损伤，门静脉周围肝细胞将氨转化为尿素、肝周围肝细胞将氨转化为谷氨酰胺的能力下降，最终引起血氨水平升高、谷氨酰胺水平降低。谷氨酰胺作为脂肪酸、蛋白质等合成的碳源，当谷氨酰胺合成受阻、分解增加时，对脂肪细胞功能产生一定影响。Okuro K 等[34]人的研究表明谷氨酰胺是脂肪细胞分化所必需的，当谷氨酰胺缺乏时，脂肪细胞中ATGL 表达增加，诱导脂肪分解。

2 身体成分评估可预测肝硬化营养及预后

近年来，人们越来越认识到身体成分评估对于肝硬化的重要性。肝硬化患者由于代谢异常，往往伴有肌肉、脂肪组织改变。了解肝硬化患者营养状态，对其脂肪、肌肉等组织改变的评估至关重要。营养不良评价标准多种多样，由于肝硬化特殊性，例如：外周水肿、腹腔积液等，增加了营养不良筛查难度，体质指数（body mass index, BMI）等指标难以准确反映全部肝硬化患者营养状态。随着影像学发展，通过CT 等影像学评估患者各身体组成成分改变可较精准实现对患者营养状态评估。

身体成分组成包括脂肪、肌肉、骨骼等。肌肉减少症是肝硬化患者的常见并发症，近年来的研究显示骨骼肌指数等与肌肉相关指标，如骨骼肌横截面面积、骨骼肌平均密度等，均可较好地预测肝硬患者营养及预后，并被纳入导致肝硬化不良预后的危险因素之一[35]。除骨骼肌指数、平均密度等指标的改变外，肝硬化营养不良患者还可表现为其他身体成分特征的变化，如SAT 也是预测肝硬化相关并发症和预后良好指标，其在肝硬化营养状况评估中的作用还未引起广泛关注。通过断层扫描影像可实现SAT 量化，以评估身体营养和代谢状态。

Elia M 等[36]人研究表明，女性高皮下脂肪面积指数（subcutaneous adipose tissue index, SATI）患者较低SATI 患者生存率明显升高，且与SAT 含量低的患者相比，SAT 含量高的女性患者的中位生存时间更长；低SATI 患者患败血症等并发症的发生率明显高于高SATI 患者。SATI 与病死率呈U 形相关，过低SATI 和高STAI 均可以增加病死率，SAT 的过度缺乏和积累都会对肝硬化患者的预后产生负面影响[37]。SAT 的主要功能之一是能量储存，其容量降低可能反映了肝硬化引发的严重能量消耗，导致临床结果恶化。

高SAT 密度患者的累计病死率更高、中位生存时间更短[36]。较高SAT 密度可能代表脂肪组织纤维化[38]，较低的SAT 密度提示脂肪细胞内具有较大体积脂滴。高SAT 密度不仅表示皮下脂肪量减少，还表明脂肪组织重塑、脂肪细胞功能受损、储脂能力下降，反映了肝硬化引发的严重能量耗竭，导致不利的临床结果。

瘦素水平与体质量和机体营养状况成正比，血清瘦素浓度直接取决于肥胖基因转录，与脂肪细胞大小和脂质含量呈正相关[39]。血清瘦素水平是评价失代偿肝硬化营养不良和脂肪耗竭的指标[40]，而SAT 是瘦素的主要生产部位，这进一步表明SAT 对于肝硬化营养状况评估的重要性。

3 总结与展望

肝硬化患者常合并营养不良，其营养状况对预后评价起到举足轻重的作用，许多生化指标的变化都与营养状况密切相关，可从一定程度上辅助判断肝硬化患者营养状态。目前的研究发现胆汁酸、同型半胱氨酸、视黄醇结合蛋白以及与氧化应激及炎症相关细胞因子的血清水平都与营养代谢显著相关，且其变化的程度也一定程度上与疾病严重程度存在相关性。除此之外，评估SAT 面积及其密度、骨骼肌质量指数等身体成分可以客观评价患者营养状态。这些指标有助于临床工作者简洁方便地评估患者健康状态及生存预后，指导治疗，从而防止这些因素的发展，减少患者的病死率、改善肝硬化患者的预后。