慢性多因素疾病与肿瘤相关性的研究进展

柳章艳,黄桂柳,黄赞松,黄俊玲

(1. 右江民族医学院附属医院消化内科,广西 百色 533000;2. 广西肝胆疾病临床医学研究中心,广西 百色 533000;3. 右江民族医学院研究生学院,广西 百色 533000;4. 右江民族医学院附属医院全科医学科,广西 百色 533000)

多因素疾病是由遗传和环境因素及各种危险因素共同引起的疾病。心血管疾病、慢性肾脏病、慢性阻塞性肺病、代谢(功能障碍)相关脂肪肝和癌症是最常见的多因素疾病,并给社会造成相当大的医疗负担。现有资料表明肿瘤患者常合并有多因素疾病,如胃癌常常合并慢性胃炎,尤其是幽门螺杆菌感染的慢性萎缩性胃炎的更容易发生胃癌,肝硬化的患者容易发生肝癌等。宋鹏等[1]对36 015例65岁及以上老年肿瘤住院患者的共病种类及分布进行分析,结果发现恶性肿瘤患者平均共病数量为1.73种,前5位共病分别为高血压(26.6%)、2型糖尿病(13.1%)、缺血性心脏病(7.8%)、脂肪肝(6.8%)、慢性病毒性肝炎(6.1%)。 不同性别比较,高血压、2型糖尿病、缺血性心脏病、脂肪肝、慢性病毒性肝炎等在男性和女性老年恶性肿瘤住院人群中的患病百分比均较高。目前慢性多因素疾病与肿瘤相关性的机制研究取得不少进展,但其确切机制有待进一步探索。本文检索了近年来中英文数据库中有关的慢性多因素疾病与肿瘤相关的文献,对多因素疾病和肿瘤之间双向关系的研究资料进行综述,为临床医生提高对多因素疾病患者患癌风险的认识提供参考。

1 慢性多因素疾病、肿瘤概述

多因素疾病是由多重遗传学因素和环境因素等联合作用所引起的疾病,一类是遗传疾患(由基因突变或染色体变异所致),其病种较少。另一类是在成年期发病的慢性疾病(例如高血压、慢性肾脏病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等)后者又称慢性多因素疾病。肿瘤是当今社会危害人类最严重的疾病之一,有资料表明[2],我国目前肿瘤患者近5年的相对生存率约为40.5%。肿瘤是机体细胞长期在不同致癌因素作用下,发生病理性增殖及分化而形成的新生物,肿瘤发生风险随慢性多因素疾病风险的增加而增加。目前认为主要慢性病包括恶性肿瘤、心脑血管疾病、慢性呼吸系统疾病和糖尿病。随着我国老龄化社会的到来,代谢性指标等危险因素的大幅流行,可能增加肿瘤发病率,慢性病的发病率、致残率和死亡率不断增高,已成为全人类健康的主要威胁之一。 因此探讨多因素疾病与肿瘤的关系不仅有理论意义,而且帮助和指导临床的诊治和分析。

2 慢性多因素疾病与肿瘤相关性研究

2.1慢性肾脏病与肾癌

2.1.1慢性肾脏病与肾癌的发病情况 慢性肾脏病(chronic kidney diseases,CKD)患者的增加是一个重要的公共卫生问题。CKD与肾细胞癌的联系也引起了社会各界学者的关注。最近的研究表明,终末期肾病 (end-stage kidney diseases,ESKD) 患者血液透析和肾移植会增加患肾细胞癌 (renal cell carcinoma,RCC)和尿道癌症的风险[3]。此外,也有学者指出,较低的估计肾小球滤过率与较高的肾癌风险及相关死亡率独立相关[4]。这表明CKD对肾脏细胞具有致癌作用。

2.1.2慢性肾脏病与肾癌的发病原因及机制 尽管CKD和RCC之间的流行病学联系已经确立,但其机制仍是未知的。目前提出有几种途径发挥作用,包括DNA损伤和修复、致癌性尿毒症毒素、代谢超负荷、染色质重塑、慢性炎症和氧化应激以及相对免疫缺陷[5]。PEIRED A J等[6]通过Notch通路证明了肾损伤和乳头状 RCC之间的直接联系。在小鼠模型中,缺血性肾损伤会上调Notch1信号蛋白,导致肾祖母细胞的克隆扩增,并最终通过腺瘤-癌序列导致乳头状RCC[6]。此外,CKD患者持续的低度慢性炎症会影响肠道微生物群和肠道屏障的组成导致菌群失衡和细菌移位并激活多形核中性粒细胞和单核巨噬细胞增加毒素的产生,从而促进活性氧的产生并启动氧化应激[7],导致细胞结构和功能严重受损,并诱发体细胞突变和肿瘤形成。有研究指出,ESKD患者血液中的致癌化合物和含氮物质例如 2-aminodipyrido[1,2-a:3′,2′-d] 咪唑(Glu-P-2)含量较高[8],可能与DNA结合并导致DNA损伤,从而诱发癌症。

2.2糖尿病与肾癌

2.2.1糖尿病与肾癌的发病情况 随着代谢性疾病的增加,有资料表明,患有糖尿病和肾癌的患者有相关性,美国德克萨斯州居民患有糖尿病和肾癌的患者比例占25.4%。在女性中,这种关联更为明显(女性共病率为 31.4%,男性为 20.8%;P=0.01)[9]。这表明,糖尿病不仅影响RCC的发生,而且会影响其预后。

2.2.2糖尿病与肾癌的发病原因及机制 糖尿病是胰岛素相对或绝对缺乏和胰岛素抵抗引起的疾病。目前被认为糖尿病和RCC之间关联的主要机制是糖尿病未控制的慢性高血糖状态和病程中不可逆的慢性高胰岛素血症。长期升高的胰岛素水平通过胰岛素对其同源受体和IGF系统的影响而导致癌症。目前IGF1已被证明可以促进肾脏生长、肾小球滤过和肾功能[10]。当然,IGF1及其受体存在于肾脏中,因此,它们可能都参与了RCC的发生发展。另一种机制,强调慢性高血糖是糖尿病和 RCC 之间关联的机制。研究表明,在合并糖尿病的RCC患者肾皮质组织中,高血糖导致Akt/mTOR信号通路过度激活、OGG1酶(tuberin导致DNA修复酶减少)减少以及DNA损伤。这些激活的蛋白质主要在肾小管细胞—肾细胞癌形成的细胞中被识别出来。同时,肾小管细胞长期暴露于高血糖可能会导致 DNA 修复机制紊乱,从而导致RCC发展[11]。

2.3糖尿病与肝癌

2.3.1糖尿病与肝癌的发病情况 Ⅱ型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一种慢性代谢紊乱性疾病。糖尿病的高增长对肝癌的增长构成了严重的威胁。随着全球T2DM的逐步增加,对不同人群的研究报道称,糖尿病与原发性肝细胞癌(hepatocellular cancer,HCC)风险增加2～3倍相关,且男性高于女性[12]。糖尿病病程的长短可能与HCC风险的增加有关,但糖尿病与 HCC 风险之间的关系尚未明确。

2.3.2糖尿病与肝癌的发病原因及机制 目前的研究表明[13],非酒精性脂肪肝是糖尿病和肝癌之间关系的桥梁,T2DM通过促进非酒精性脂肪肝进展为肝硬化,进而发展为肝癌。脂肪组织功能障和炎症(与肠道来源的内毒素、氧化应激和线粒体功能障碍有关)是T2DM和非酒精性脂肪肝发病机制中关键的始动因素。有研究发现[14],过量的脂肪酸流入肝脏引起的胰岛素抵抗水平升高、氧化应激、慢性低促炎症水平和脂肪毒性是T2DM和非酒精性脂肪肝之间存在的最强指标,因为IL-1、白细胞介素 6、肿瘤坏死因子-α和肿瘤生长β因子的增加是胰岛素抵抗和脂肪毒性发展的结果。此外,糖尿病患者血管活性因子和促氧化分子升高,导致肝细胞生长和增殖,抑制细胞凋亡,最终导致肝癌[15]。另外,有研究证据表明肠道微生物群的改变导致T2DM、非酒精性脂肪肝和肥胖的发病机制有多种证明肠道菌群可能与肝癌发生有关[16]。

2.4慢性阻塞性肺病与肺癌

2.4.1慢性阻塞性肺病与肺癌的发病情况 肺癌是癌症之首,吸烟是目前已知为慢性阻塞性肺疾病和肺癌的共同危险因素。有研究显示,慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)轻度通气功能障碍患者比中、重度通气功能障碍患者更容易患肺癌。与肺功能正常的人相比,患有中度和重度通气功能障碍的患者更容易患肺癌[17]。因此,肺癌发病率和死亡率的增加可能与气道阻塞和肺功能损害的存在有关。

2.4.2慢性阻塞性肺病与肺癌的发病原因及机制 表观遗传修饰是COPD与肺癌之间的重要联系。在肺癌和COPD患者中观察到常见的DNA高甲基化导致许多癌基因和抑癌基因表达的变化。其中编码肿瘤抑制因子P16的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A(CDKN2A)和O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT),是COPD和肺癌共有的甲基化靶点[18]。此外,对COPD相关肺癌中DNA甲基化模式的生物信息学分析揭示了先天免疫和淋巴细胞运输的失调[19]。这支持了COPD的炎症环境通过破坏表观遗传修饰影响肺癌的观点。COPD 是伴有气流受限的慢性肺部炎症。有人提出炎症是COPD 和肺癌之间的联系,炎症介质通过促细胞增殖、抗细胞凋亡、侵袭和转移来促进癌症。例如,TNF-α在COPD患者中上调,并促进肿瘤细胞增殖和分化[20]。此外,基质金属蛋白酶(MMP-9和MMP-2),在COPD患者中过度表达,参与组织重塑、肺气肿发展、癌细胞增殖、侵袭和转移[21-22]。另一个联系机制是氧化应激,它被确定为肺癌细胞增殖的原因,氧化应激失衡会使气道和肺实质中线粒体的功能障碍,这会加剧慢性炎症并促进癌变[23]。

2.5代谢(功能障碍)相关脂肪肝疾病与肝癌

2.5.1代谢(功能障碍)相关脂肪肝疾病与肝癌的发病情况 代谢相关脂肪肝疾病(metabolic dysfunction-associated fatty liver disease,MAFLD),以前称为非酒精性脂肪性肝病。MAFLD是一个总称,涵盖了从脂肪变性到代谢性脂肪性肝炎到与MAFLD相关的肝硬化和HCC的一系列肝病状态[24]。目前,MAFLD已成为肝细胞癌的主要原因之一,大多数MAFLD诱发的HCC处于早期/即刻阶段,大约43%的癌症存在微浸润[24]。

2.5.2MAFLD与HCC的发病原因及机制 目前关于MAFLD与HCC关系的机制还未完全明确。胰岛素抵抗、氧化应激、免疫反应及肠道菌群改变等与MAFLD患者患HCC有关[25]。就代谢组学来说,MAFLD相关HCC与三大营养素代谢密不可分。糖尿病可通过高胰岛素血症、高血糖和慢性炎症等机制导致HCC的发生[26]。脂肪性肝炎患者的慢性炎症状态也有助于肝癌的发生。脂肪变性可导致线粒体功能障碍和内质网应激,导致ROS产生增加。脂肪性肝炎患者促炎细胞因子增加,包括 IL-6 和 TNF-α可激活多种致癌途径,例如 NF-κB 和mTOR途径[27]。氨基酸代谢相关基因在的异常表达可能通过影响HCC增殖中的NK细胞来促进免疫逃逸。此外,中性粒细胞也可通过释放具有致瘤或抗肿瘤功能的细胞因子和趋化因子来影响肿瘤进展[28]。因此,胰岛素抵抗、氧化、应激、免疫细胞反应等因素,对MAFLD相关HCC的发生、发展存在着深远影响。

2.6肝硬化与肝癌

2.6.1肝硬化与肝癌的发病情况 肝硬化是慢性肝病(chronic liver disease,CLD)的终末期。由于肝炎疫苗接种和CLD治疗计划的实施,肝硬化的发病率、患病率及病死率都有所改善,但近年来随着代谢综合征患病率的上升以及酒精滥用的增加,肝硬化及其并发症的发病率和临床影响将持续上升。在瑞典一项研究中,肝硬化人群中HCC的发病率为23/1000例,肝硬化患者5年和10年的HCC累积发病率分别为8.3%和12.2%[29]。

2.6.2肝硬化与HCC的发病原因及机制 肝炎-肝硬化-HCC是肝脏疾病的重要部分,HCC的发生在很大程度上受肝脏微环境的影响。包括慢性炎症、肝脏重塑、遗传学和细胞信号转导变化。这些途径可能受到化学毒素、病毒、免疫细胞、缺氧、胃肠道微生物群落等各种因素的影响。慢性炎症可引起肝脏微环境的变化。慢性HBV感染会经历多个阶段,包括免疫耐受、免疫控制、免疫激活等。免疫介导的肝损伤通常与 ALT 水平升高有关,并且在HBV感染患者的血清中经常观察到肿瘤坏死因子(TNF)和白介素(IL)-1的水平升高。此外,由于慢性肝炎病毒感染期间宿主免疫反应引起的持久性肝炎可加速肝细胞更新率和突变积累,从而促进肝纤维化、肝硬化和肝癌的发展[30]。肝脏重塑可引起肝脏微环境的变化,在病毒性肝炎中,过度的肝纤维化通常在门脉内发展并扩展肝实质,这些活动似乎与HCC的发展有关。遗传学和细胞信号转导变化可引起肝脏微环境的变化,有研究表明,遗传和表观遗传因素(例如 microRNA)在肝硬化及其发展为HCC中起作用,且HBV和HCV编码的蛋白似乎与肝癌的发生有关[30]。

2.7慢性萎缩性胃炎与胃癌

2.7.1慢性萎缩性胃炎与胃癌的发病情况 慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)的特征是腺体结构数量减少或消失以及分泌功能障碍。胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤,死亡率排名第三。目前绝大多数的胃上皮恶性肿瘤还是由慢性萎缩性胃炎引起的。有报道[31]胃癌合并慢性萎缩性胃炎患病率达43.2%,其中幽门螺杆阳性率50.2%,表明慢性胃炎尤其是幽门螺杆菌相关性慢性萎缩性胃炎与胃癌密切相关。

2.7.2慢性胃炎与胃癌的发病原因及机制 HP感染被认为是CAG向胃癌发生发展的病因,CAG的转归与胃癌的发生存在密切关联。CORREA P等[32]提出 “慢性浅表性胃炎-CAG-肠上皮化生-上皮内瘤变-黏膜内癌-浸润性癌”的转变模式,目前认为,慢性胃炎及胃癌的发生是HP感染引起胃内微生态紊乱及胃黏膜结构异常变化和异常生物学行为引起。HP感染时,炎症区的胃黏膜自由基、超氧化物生成增加,引起正常细胞过氧化损伤,而诱发细胞癌变。此外,表皮生长因子对胃有潜在致癌作用,胃窦部炎症黏膜的增殖区内,表皮生长因子浓度显著高于非炎症区黏膜。因此推测HP可能通过诱导胃黏膜表皮生长因子过度表达而引起胃黏膜细胞癌变。同时,HP本身也可能产生致突、致癌物质,直接作用于感染部位,引起细胞恶变。研究显示,CAG 不仅导致胃内微生态改变[33],还可引起胃黏膜的结构与功能障碍[34],CAG 可能通过上述多种因素促使胃癌的发生。

2.8炎症性肠病与结肠癌

2.8.1炎症性肠病与结肠癌的发病情况 炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是以慢性复发性肠道炎症为特征的肠道炎性疾病。IBD在西方国家的发病率较高,但近年来,中国等新兴工业化国家的IBD发病率也在快速上升[35]。最近一项调查显示,亚洲溃疡性结肠炎患者结直肠癌的总体患病率为0.85%,10年、20年、30年的累积风险分别为0.02%、4.81% 和 13.91%[36]。

2.8.2炎症性肠病与结肠癌的发病原因及机制 IBD癌变与多种因素密切相关,包括疾病本身特点和合并症等。一项研究确定了CRC的13个危险因素[37],包括男性、发病年龄、IBD 类型、组织学炎症、广泛肠段受累、合并原发性硬化性胆管炎、CRC家族史、炎症性息肉、低级别不典型增生、结肠狭窄、不典型增生、结肠段切除、非整倍体等。长病程和广泛肠段受累会使IBD癌变的风险显著增加。 CRC常发生于有慢性炎症的黏膜,炎症可以诱发突变,按照慢性炎症-不确定性异型增生-低级别异型增生-高级别异型增生-癌的顺序进展;而sCRC是在癌前病变的基础上,按照腺瘤-癌的顺序发展[38]。氧化应激、异常免疫反应和肠道菌群失调引起机体遗传和表观遗传的改变,最终导致结直肠癌的发生,此外,IBD中增加的活性氧产生和脂质过氧化以及抗氧化能力降低和氧化性 DNA 损伤增加可能是驱动诱变的机制[39]。尽管结肠癌的发生与IBD以外的因素相关,但以上证据表明炎症通路在炎症性肠病到结肠癌的发生和发展中起着关键性的作用。

3 结论

综上所述,肿瘤与常见的慢性多因素疾病之间存在双向关系,它们具有共同的危险因素和病理生理学基础。慢性多因素疾病与肿瘤之间的关系,尚缺乏大宗的流行病学调查,临床病例数较少,缺少循证医学证据。由多种因素导致的慢性多因素疾病通常会通过炎症应激、免疫干扰、改变遗传生物学等途径诱发肿瘤的发生,尽管一些共性和双向相互作用的确切性质仍未完全了解,目前也还没有对这种双向关系的任一端有效的治疗干预措施,但提高人们对常见慢性病致新发癌症的高度怀疑与加强患者教育和改变共同风险因素相结合是早发现慢性病并发肿瘤的关键。临床医生应提高对多因素疾病患者患癌风险的认识,开展基础与临床研究,寻找有效的、有双重作用的治疗干预措施。