炎症标志物及营养指标与胰腺癌预后相关性研究进展

汤 杰，陆玉华

（1 如皋市人民医院普外科，江苏 226500；2 南通大学附属医院普外科）

胰腺癌是预后极差的恶性肿瘤，5 年生存率低于5%，位于全球第7 大癌症死亡原因[1]。目前已证实肿瘤大小、分化程度、手术切缘等指标影响患者预后，但这些评估指标的敏感度和特异度不高。消化系统肿瘤患者营养不良、全身炎症反应较常见，并与患者预后较差相关。有研究发现，近80%胰腺癌患者存在不同程度体质量减轻和消化不良，可以将营养指标用作评估患者预后的有效手段[2]。全身炎症反应与患者肿瘤切除后恢复密切相关，炎症指标的变化对胰腺癌进展及预后具有重要的评估价值。本文重点介绍炎症标志物及营养指标与胰腺癌预后相关性研究进展，为临床评估胰腺癌患者预后提供参考。

1 胰腺癌及其血清标志物

国家癌症中心的报告显示，我国2020 年新增癌症457 万例，占全球23.7%。癌症死亡超过300 万例，占世界癌症死亡总数的30%，已成为癌症死亡人数最多的国家。其中胰腺癌新发病例超过12 万，占2.7%左右[3]。胰腺癌并不是新发癌症中最多的，但其死亡率很高，这与其恶性程度极高、预后极差密不可分。

胰腺癌发病初期无典型症状，大部分患者确诊时已处于中晚期。手术切除是首选治疗方法，但容易复发，药物治疗效果不佳。目前反映胰腺癌的血清标志物包括癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖类抗原199（carbohydrate antigen，CA199）、糖类抗原125（carbohydrate antigen，CA125）等。CA199 属于低聚糖肿瘤相关性糖类抗原，分布于胆胰系统中，尤其在胰腺、胆管上皮等部位，对胰腺癌具有较高的敏感性。CA125 是N-糖链与O-糖链两种修饰的跨膜糖蛋白，主要在女性生殖系统肿瘤中表达，但在其他系统肿瘤中也有表达。CEA 属于可溶性蛋白，结构中含有肽链和糖链，对消化道肿瘤具有较高的敏感性，术前检测胰腺癌患者血清CEA 可作为病情及预后评估的重要参考指标[4-5]。

2 炎症标志物与胰腺癌预后相关性

大量研究表明，几乎所有癌症都伴有炎症反应，炎症反应很可能在癌症转移与发展中起到促进作用，炎症标志物可以作为评估肿瘤患者预后的重要指标。研究证实，中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血小板/淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）、系统免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）等均可评估胰腺癌预后，对治疗方案的选择及调整具有重要意义。

2.1 NLR 与胰腺癌预后的相关性 NLR 可反映肿瘤微环境中淋巴细胞、中性粒细胞的状态，在癌症血管生成、转移、免疫抑制等机制中都有中性粒细胞参与[6]。淋巴细胞则参与抗肿瘤反应中的T 细胞介导机制。通过NLR 的变化来评估肿瘤微环境改变，实现对肿瘤进展、转移及预后的预测[7]。研究发现，NLR≥5 为胰腺癌患者预后不良的独立危险因素[8]。ABE等[9]研究发现，早期胰腺癌患者总生存期（overall survival，OS）在低NLR 组和高NLR 组之间有显著性差异，NLR 越低则OS 越长，而晚期胰腺癌患者OS与NLR 无显著相关性。NAKAGAWA 等[10]研究发现，复发型胰腺癌患者NLR 升高预后不良，生存期较差。POINTER 等[11]研究NLR 对可切除胰腺癌的预后价值，单因素分析发现NLR 升高与无复发生存率下降、总生存期缩短相关，多因素分析显示NLR 是影响可切除胰腺癌预后的独立危险因素。但也有研究认为胰腺癌预后与NLR 水平无明显相关[12-13]。上述研究结论的分歧可能与患者群体差异、采血时间、样本量等因素有关，需要进一步验证。

2.2 TGF-β 与胰腺癌预后的相关性 TGF-β 在早期胰腺癌中通过抑制上皮细胞增殖、促进细胞凋亡的方式发挥抑制肿瘤进展的作用，而在晚期TGF-β则参与肿瘤细胞转移、免疫逃避、新生血管生成，促进肿瘤进展[14]。同时，TGF-β 可以协同其他致癌信号通路，如Notch、Wnt 等，促进癌细胞侵袭与转移。检测胰腺癌患者血清TGF-β 水平变化，可以预测患者的预后。

2.3 TNF-α 与胰腺癌预后的相关性 TNF-α 属于Ⅱ型跨膜蛋白，是炎症反应的主要调节因子，能水解释放可溶性细胞因子[15]，对肿瘤进展具有一定的影响。研究发现，该因子可导致肿瘤细胞更容易入侵与迁移，对肿瘤发生、发展与转移具有促进作用，而不良预后患者中TNF-α 表达水平明显升高，认为可以通过检测TNF-α 水平变化来评估胰腺癌预后情况[16]。研究发现，TNF-α 在肿瘤微环境中具有刺激趋化因子、促进其他细胞因子生成的作用，从而明显促进胰腺肿瘤细胞的生长、转移，导致化疗耐药性和免疫逃避性肿瘤微环境形成[17]，TNF-α 水平可作为胰腺癌预后的预测因子。

2.4 PLR 与胰腺癌预后的相关性 血小板具有对肿瘤细胞免受免疫消除的保护作用，促进肿瘤细胞通过跨内皮细胞迁移方式实现侵袭，引起癌细胞扩散、转移。研究显示，PLR 水平可以预测肿瘤进展及预后[18]。PLR 是卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等恶性肿瘤预后预测的重要指标[19-20]。但不同学者得出的结论不尽相同，CHAWLA 等[12]对217 例手术治疗的胰腺癌患者进行分析，结果显示PLR 与可切除胰腺癌的预后无关。SONG 等[21]Meta 分析显示，PLR 升高可作为胰腺癌生存恶化的独立预测因子。MARTIN等[22]研究显示，PLR＜200 的晚期胰腺癌患者OS 9.1个月，PLR≥200 的患者OS 4 个月，Cox 多因素分析发现PLR 是独立预后指标，低水平PLR 患者的生存期更长。相关研究发现，高PLR 的可切除胰腺癌患者预后不良[23-25]。总之，大多数研究认为高PLR 胰腺癌患者预后不良，但仍需多中心、大样本量研究进一步探讨PLR 与胰腺癌预后的关系。

2.5 SII 与胰腺癌预后的相关性 SII 联合中性粒细胞、淋巴细胞和血小板3 项血液学指标[26]，能体现炎症与免疫系统的平衡状态。AZIZ 等[27]研究表明，SII评估胰腺癌预后的价值较NLR 或PLR 更高。胰腺癌切除术患者在术前采取抗炎或抗免疫治疗，会使术前SII 升高的患者受益[28]。有研究纳入419 例晚期胰腺癌患者，发现治疗前SII 水平能独立预测患者预后不良，SII 与患者OS 呈负相关，SII 水平越高则OS 越短[29]。

3 营养指标与胰腺癌预后的相关性

营养不良是恶性肿瘤常见并发症，胰腺癌患者较其他恶性肿瘤更容易出现营养不良[30]，其原因可能与肿瘤迅速生长消耗大量能量、神经性厌食、胰腺内分泌功能异常等有关。胰腺结构位置独特，肿瘤增大容易出现梗阻症状，还会引起肝功能异常，诱发黄疸、腹胀、恶心呕吐等，增加营养不良风险。同时，胰腺还具有内、外分泌作用，直接参与糖代谢和营养吸收。胰腺癌手术切除产生的损伤也会影响功能，导致食物和营养元素吸收与代谢受到干扰。营养不良影响胰腺癌患者预后，监测营养指标可能是预测胰腺癌预后的重要途径。

3.1 血清白蛋白与胰腺癌预后的相关性 血清白蛋白（albumin，ALB）半衰期较长，其血清含量能反映患者相对稳定的营养状况，可进行营养风险评估，血清白蛋白水平与恶性肿瘤的预后有关。任刚等[31]将97 例胰腺癌放疗患者纳入研究，根据血清白蛋白水平分组，高值组中位生存期（15 个月）明显高于低值组（9 个月）。RUIZ-TOVAR 等[32]回顾性分析59 例手术治疗的胰腺癌患者，发现术前血清白蛋白＜2.8 g/dL患者预后较差。有学者认为血清白蛋白水平结合其他炎症指标，有助于更好预测胰腺癌患者的预后。HARUKI 等[33]研究发现，血清白蛋白与C 反应蛋白的比值可作为胰腺癌切除术后患者长期预后不良的独立因素。

3.2 淋巴细胞计数与胰腺癌预后的相关性 淋巴细胞计数为血常规检验中的指标，也是目前较为常用的营养状态指标。淋巴细胞是重要的免疫细胞，反映机体的免疫功能。如果患者的免疫功能下降，则淋巴细胞计数较低[34-36]。免疫功能异常时，往往肿瘤发生率增高，肿瘤进展过程也会影响免疫功能。CLARK 等[37]以1.5×109/L 为分界，术前淋巴细胞计数低的胰腺癌患者预后更差，中位生存时间为8.8 个月。也有学者研究显示，术前低淋巴细胞计数的胰腺癌患者中位生存时间（12.3 个月）明显低于高淋巴细胞计数患者（28.3 个月），Cox 回归分析表明淋巴细胞计数是胰腺癌预后的独立因素[38]。可见，淋巴细胞计数作为营养指标或免疫指标，对预测胰腺癌预后具有明显的作用。

3.3 PNI 评分与胰腺癌预后的相关性 BUZBY 等[39]在1980 年首次提出预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI），用于评估患者的营养状态和预测胃肠道手术风险。研究表明，较低的PNI 是肿瘤患者术后短期并发症、长期不良预后的预测因素[40]。ABE等[41]对手术治疗的胰腺癌患者进行分析，发现PNI是OS 及无病生存期（disease free survival，DFS）的独立预测因素，提示术前PNI 可预测胰腺癌患者的预后。

3.4 CONUT 评分与胰腺癌预后的相关性 控制营养状况（controlling nutritional status，CONUT）评分是依据血清ALB、淋巴细胞及总胆固醇计算获得，可作为营养不良的筛查工具，对肿瘤患者的预后评估也有重要作用。相比于PNI，CONUT 评分中还包括血清总胆固醇水平。胆固醇作为细胞膜的重要组成，参与很多肿瘤的发生发展。有研究发现，CONUT 评分可以作为胰腺切除术后患者生存期的独立预测因素[42]。WANG 等[43]研究显示，胰腺癌患者术前CONUT 评分可预测术后OS 及无进展生存期（progression free survival，PFS），CONUT 评分结合血清CA199 的预测效果更好。

综上所述，胰腺癌作为预后极差的恶性肿瘤，其预后评估对治疗方案的制定具有重要意义。大量研究表明炎症标志物及营养指标与胰腺癌预后相关，NLR、TGF-β、TNF-α、PLR、SII、血清白蛋白、淋巴细胞计数、PNI、CONUT 评分等在预测胰腺癌预后中具有一定价值，值得进一步深入研究。