调强放射治疗联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期肝细胞肝癌的临床研究

史广龙,徐学东,黄 瑞,柴 娜 （空军军医大学第一附属医院放射诊断科，陕西 西安 710016）

原发性肝癌是全球癌症致死的第三大病因[1]，肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）在原发性肝癌中占90%左右[2]。HCC 的主要治疗方法有手术切除、肝移植等，但其初期症状不明显，患者确诊时往往已丧失手术机会[3]。经肝动脉化疗栓塞术（transhepatic arterial chemoembolization，TACE）治疗中晚期HCC 患者创伤小，疗效好，但对于提高患者远期生存率效果并不明显[4]。调强放射治疗是近年来广泛研究的放射疗法，其可精准定位病灶，并可根据需要调节辐射范围和强度，减少对周围正常组织的影响，可用于治疗HCC中晚期患者[5]。免疫疗法也是治疗HCC的有效手段，卡瑞利珠单抗是我国首个获批治疗HCC 的程序性死亡受体-1（programmed death receptor-1，PD-1）抑制剂，可通过阻断PD-1 与其配体结合逆转T 淋巴细胞抑制，提高免疫系统对癌细胞的识别和清除能力，增强抗肿瘤免疫反应[6]。目前关于调强放射治疗联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期HCC 的研究较少，其安全性及临床实用性还需验证。鉴于此，本研究采用调强放射治疗联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期HCC，观察其临床疗效及安全性，旨在为中晚期HCC 的治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2020 年1 月至12 月我院放射诊断科收治的84例中晚期HCC患者作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组42例。2组患者年龄、性别等一般临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准（2020-191108），患者及家属知情同意。纳入标准：①影像学检查和病理检查结果符合HCC 相关诊断标准[7]；②预计生存时间超过6个月；③配合度较好；④肿瘤分期为Ⅱ～Ⅲ期；⑤依据影像学资料设计照射野时，计算可保留的正常肝组织体积＞500 cm3，血常规检查结果正常；⑥肿瘤局限在肝的大肝癌以及巨大肝癌，或者虽有肝外转移，但病变和影响仍局限在肝。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②处于肝炎急性发作期；③肝功能Child-Pugh分级为C级；④肝区放疗史。

1.2 治疗方法

对照组：患者行调强放射治疗。治疗前，真空垫固定患者体位，记录肝三维呼吸动度，并采用腹部CT定位扫描，平扫、增强各一组；将图像传输到治疗计划系统，然后勾画肿瘤范围，在肿瘤范围的基础上外放0.5 cm 作为亚临床病灶，再根据呼吸动度在亚临床病灶的基础上外放至计划靶区，并勾画正常组织器官，按要求进行方案设计，确定调强照射野、最佳剂量（50～75 Gy）。最佳剂量基本取决于周边正常组织的耐受剂量，需考虑分割方式、肝功能Child-Pugh 分级、肿瘤大小、胃肠道淤血凝血状况等，确认后进行放疗。连续治疗5 d 后，间隔2 d 再进行下一次放疗，共放疗15次。

观察组：在对照组患者的基础上给予卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，批号：2019S00365，规格：每瓶200 mg）200 mg静脉滴注，每3周1次。

1.3 观察指标

近期疗效评价：患者每2 个周期（25～35 d）复查1 次，记录病灶变化，参照实体瘤治疗反应评价标准[8]评估治疗后1、3 个月的疗效，即完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、稳定期（stationary phase，SD）和进展期（progressive stage，PD），CR+PR为治疗有效。免疫功能：采集患者治疗前及治疗后1、3 个月的空腹静脉血，采用CytoFLEX 流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+），并计算CD4+/CD8+值。安全性评价：记录并比较2 组患者不良反应[9]发生率，包括粒细胞减少、肺炎、肝功能异常、蛋白尿、皮肤毛细血管增生症[10]、腹泻、手足综合征。远期疗效评价：记录患者治疗后1、2年总生存率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 软件对数据进行处理。计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；生存率采用Kaplan-Meier生存曲线进行分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

观察组患者治疗后1、3个月的总有效率均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 2组患者近期疗效比较[n=42，例（%）]

2.2 免疫功能

与治疗前比较，2 组患者治疗后1、3 个月的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+升高，CD8+下降，且观察组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组，CD8+低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 2组患者免疫功能比较（±s，n=42）

表2 2组患者免疫功能比较（±s，n=42）

*：与治疗前比较，P＜0.05；#：与治疗后1 个月比较，P＜0.05；△：与对照组治疗后1 个月比较，P＜0.05；▲：与对照组治疗后3 个月比较，P＜0.05

组别对照组CD3 CD4 CD8 CD4+/CD8+1.26±0.29 1.56±0.32*1.62±0.33*#1.21±0.27 1.86±0.37*△1.91±0.38*#▲观察组时间治疗前治疗后1个月治疗后3个月治疗前治疗后1个月治疗后3个月+（%）53.12±4.67 57.42±4.79*58.11±5.11*#52.33±4.85 60.25±5.23*△61.32±5.21*#▲+（%）32.58±3.55 37.68±4.27*38.14±4.66*#32.27±3.86 42.54±4.65*△41.78±4.38*#▲+（%）27.49±3.31 25.28±3.58*24.39±3.29*#28.34±3.12 21.62±3.35*△21.37±3.27*#▲

2.3 安全性评价

观察组患者皮肤毛细血管增生症发生率显著高于对照组（P＜0.05），2 组患者其他不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），且患者不良反应均为1～2级，见表3。

表3 2组患者不良反应比较[n=42，例（%）]

2.4 远期疗效

观察组患者治疗后1、2 年总生存率分别为71.43%（30/42）、47.62%（20/42），中位生存时间为20.00个月；对照组患者治疗后1、2年总生存率分别为47.62%（20/42）、26.19%（11/42），中位生存时间为10.00 个月。观察组患者生存情况优于对照组（Log Rankχ2=6.543，P=0.011），见图1。

3 讨论

肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，HCC 是其主要类型。HCC发病隐匿，确诊时往往已发展至中晚期[11]，患者预后较差，5年生存率不到15%[12]。中晚期患者的肝功能受损严重，肿瘤较大，且发生肝外转移的可能性较大，TACE 虽然是无法手术治疗的中晚期患者的首选治疗手段，但由于病灶残留等原因容易导致肿瘤复发，因此远期疗效并不理想[13]。长期以来，放疗一直是治疗癌症的重要手段，常规放疗已应用于临床多年，技术手段较为成熟，但由于正常肝组织对放射线比较敏感，且常规放疗的面积较大，容易对周围正常组织产生放射性损伤，并发症风险较高，对人体伤害较大，因此，限制了常规放疗的临床应用[14]。

调强放射治疗是近年来治疗癌症的新兴放疗手段，主要采用共面、非共面照射，可以使照射野高度贴合肿瘤立体形态，同时又能根据靶区与周围器官的解剖关系调节放射强度，使放射剂量均匀分布，将靶区剂量最大化，在提高肿瘤放射剂量的同时，降低周围组织受到的放射剂量，有效弥补了常规放疗范围大、精准度低的不足，尤其适合治疗形态不规则且靠近重要器官的肿瘤。对于中晚期HCC 患者来说，调强放射治疗能够最大限度地保留肝功能，为提高患者生存率提供更多可能。近年来，免疫治疗得到迅速发展[15]，在多种恶性肿瘤的治疗中展示出良好的疗效[16]。卡瑞利珠单抗属于PD-1 抑制剂，可竞争性抑制PD-1 与其配体的结合，激活机体免疫反应，促进T 淋巴细胞增殖，抑制肿瘤细胞的免疫逃逸，增强抗肿瘤效应，还可持续抑制肿瘤的发展[17]。目前国内已将卡瑞利珠单抗作为治疗中晚期肝癌的二线用药。

姚红军等[18]、宋耕等[19]研究均表明，调强放射治疗用于中晚期肝癌的疗效较好，且安全性较高；于士龙等[20]研究发现，卡瑞利珠单抗治疗中晚期HCC 疗效较好，且未出现严重不良反应。目前临床关于调强放射治疗联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期HCC 的报道较少。本研究结果显示，观察组患者的近期疗效显著优于对照组，中位生存时间显著长于对照组，与上述研究趋势一致，提示调强放射治疗联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期HCC 的效果较好。机体的免疫功能与肿瘤的发展密切相关，通常肿瘤细胞会通过多种机制逃避免疫系统的识别、清除，达到增殖和转移的目的，因此癌症患者的T淋巴细胞水平低于正常人群。本研究结果显示，经过治疗后2 组患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均显著升高，CD8+均显著降低，且观察组的改善情况显著优于对照组，提示调强放射治疗联合卡瑞利珠单抗可以有效提高机体免疫功能，上调T淋巴细胞水平，这对于机体免疫系统识别和清除肿瘤细胞具有积极意义。此外，本研究结果显示，除皮肤毛细血管增生症外，2 组患者的其他不良反应发生率无明显差异。皮肤毛细血管增生症是PD-1抑制剂常见的不良反应，是由于免疫功能过度激活进而引起自身免疫性炎症反应。本研究中皮肤毛细血管增生症均为1～2级，且用药一段时间后有所消退，未出现严重影响。提示调强放射治疗联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期HCC 安全性较高，具有临床应用条件。

综上所述，调强放射治疗联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期HCC 疗效较好，安全性较高。但本研究样本量较少，尚待开展更多临床研究进一步验证。